從2021年《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》發(fā)布以來，可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction , susar）的遞交工作在臨床試驗(yàn)中日漸重要。今天我們來簡單探討下與SUSAR管理相關(guān)的幾項(xiàng)內(nèi)容。

一．相關(guān)定義

我們簡單回顧下安全性事件在《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的相關(guān)定義：

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二章 術(shù)語及其定義 第十一條

（二十六）不良事件，指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系。

（二十七）嚴(yán)重不良事件，指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時(shí)間，以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學(xué)事件。

（二十八）藥物不良反應(yīng)，指臨床試驗(yàn)中發(fā)生的任何與試驗(yàn)用藥品可能有關(guān)的對(duì)人體有害或者非期望的反應(yīng)。試驗(yàn)用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個(gè)合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。

（二十九）可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了試驗(yàn)藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

簡單總結(jié)下：藥物不良反應(yīng)著重在“可能有關(guān)”，而可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)與嚴(yán)重不良事件相比，額外強(qiáng)調(diào)了兩點(diǎn)：非預(yù)期（“性質(zhì)和嚴(yán)重程度超出了已有資料信息”），可疑（除了“肯定無關(guān)”以外的其他情況）。

雖然GCP對(duì)于安全性事件的定義中都是自受試者接受試驗(yàn)用藥品后，但在實(shí)踐中各研究方案的要求可能略有差異（如從簽署知情同意開始收集不良事件，某些終點(diǎn)事件不作為SAE報(bào)告等）。

臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡受試者和社會(huì)的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和獲益，只有當(dāng)預(yù)期的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，方可實(shí)施或者繼續(xù)臨床試驗(yàn)。SUSAR作為新獲知的重要風(fēng)險(xiǎn)信息，會(huì)影響受試者的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，因此SUSAR的管理與及時(shí)報(bào)告也就十分重要了。

二．適用規(guī)范

下面我用一個(gè)表格簡單介紹下與SUSAR管理相關(guān)的文件，對(duì)于臨床運(yùn)營部門來說，大家重點(diǎn)關(guān)注《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》中的相關(guān)規(guī)定就可以了。

2018年1月25日《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布，自2018年2月1日起各指導(dǎo)原則陸續(xù)生效。

2018年4月27日，《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布，按照ICH技術(shù)指導(dǎo)原則要求制定，2018年5月1日生效。

2018年6月3日《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》有關(guān)事項(xiàng)的通知。藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布，提到為了實(shí)現(xiàn)E2A快速報(bào)告的目的，可以第一時(shí)間接收英文版的報(bào)告，但需在規(guī)定的提交時(shí)間后15天內(nèi)遞交中文版報(bào)告，即日生效。

2018年7月30日《E2B(R2)安全性消息處理和個(gè)例安全性報(bào)告技術(shù)規(guī)范》藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布，為保障在2019年5月1日之前已具備E2B(R2)傳輸條件,但尚無法按照E2B(R3)傳輸?shù)纳暾埲四軌虬匆?guī)定報(bào)告臨床期間ICSR，2018年10月1日生效。

2019年4月11日，《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見問答（1.0版）》藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布，對(duì)于該《標(biāo)準(zhǔn)和程序》的部分共性問題進(jìn)行了統(tǒng)一解釋和澄清，供申請人/CRO公司參考和遵循，以進(jìn)一步完善我國藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告相關(guān)工作，即日生效。

2019年8月26日《中華人民共和國藥品管理法》1984年9月20日第六屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第七次會(huì)議通過，此次為修訂，2019年12月1日生效。

2019 年11月22日，關(guān)于發(fā)布《個(gè)例安全性報(bào)告E2B(R3)區(qū)域?qū)嵤┲改稀返耐ㄖ幤穼徳u(píng)中心（CDE）發(fā)布，即日生效。

2020年4月23日，《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥品監(jiān)督管理局會(huì)同國家衛(wèi)生健康委員會(huì)組織修訂，2020年7月1日生效。

2021年5月7日，《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥品監(jiān)督管理局組織制定，2021年12月1日生效。

三．上報(bào)要求

2020版中國GCP中主要規(guī)定了SUSAR需要報(bào)告給哪些相關(guān)方，具體的報(bào)告內(nèi)容及時(shí)限則是由《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行要求：

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》

第三章 第十二條（十一）倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)關(guān)注并明確要求研究者及時(shí)報(bào)告：臨床試驗(yàn)實(shí)施中為消除對(duì)受試者緊急危害的試驗(yàn)方案的偏離或者修改；增加受試者風(fēng)險(xiǎn)或者顯著影響臨床試驗(yàn)實(shí)施的改變；所有可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；可能對(duì)受試者的安全或者臨床試驗(yàn)的實(shí)施產(chǎn)生不利影響的新信息。

第四章 第二十六條研究者的安全性報(bào)告應(yīng)當(dāng)符合以下要求：研究者收到申辦者提供的臨床試驗(yàn)的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時(shí)簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，必要時(shí)盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會(huì)報(bào)告由申辦方提供的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。

第五章 第四十八條 申辦者應(yīng)當(dāng)按照要求和時(shí)限報(bào)告藥物不良反應(yīng)。（一）申辦者收到任何來源的安全性相關(guān)信息后，均應(yīng)當(dāng)立即分析評(píng)估，包括嚴(yán)重性、與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性以及是否為預(yù)期事件等。申辦者應(yīng)當(dāng)將可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報(bào)告給所有參加臨床試驗(yàn)的研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)；申辦者應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報(bào)告可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)。

《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》

第四十六條 持有人向國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)提交的個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告，應(yīng)當(dāng)至少包含可識(shí)別的患者、可識(shí)別的報(bào)告者、懷疑藥品和藥品不良反應(yīng)的相關(guān)信息。

第一百二十三條 臨床試驗(yàn)期間，申辦者應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)及時(shí)向國家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)提交可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)個(gè)例報(bào)告。

第一百二十四條 對(duì)于致死或危及生命的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申辦者應(yīng)當(dāng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過7日，并應(yīng)在首次報(bào)告后的8日內(nèi)提交信息盡可能完善的隨訪報(bào)告。

對(duì)于死亡或危及生命之外的其他可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申辦者應(yīng)當(dāng)在首次獲知后盡快報(bào)告，但不得超過15日。

提交報(bào)告后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)跟蹤嚴(yán)重不良反應(yīng)，以隨訪報(bào)告的形式及時(shí)報(bào)送有關(guān)新信息或?qū)η按螆?bào)告的更改信息等，報(bào)告時(shí)限為獲得新信息起15日內(nèi)。

第一百二十五條 申辦者和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達(dá)成一致時(shí)，其中任一方判斷不能排除與試驗(yàn)藥物相關(guān)的，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行快速報(bào)告。

在臨床試驗(yàn)結(jié)束或隨訪結(jié)束后至獲得審評(píng)審批結(jié)論前發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，由研究者報(bào)告申辦者，若屬于可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行快速報(bào)告。

從其他來源獲得的與試驗(yàn)藥物相關(guān)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行快速報(bào)告。

以上為中國管理部門的相應(yīng)要求，F(xiàn)DA/EMA等的要求與中國有一定差異。申辦者作為臨床試驗(yàn)期間藥物警戒責(zé)任主體，需要根據(jù)各地區(qū)適用的法律及管理規(guī)范完成相應(yīng)的報(bào)告。提交給藥審中心的個(gè)例報(bào)告，目前僅通過電子途徑遞交，不再接收紙質(zhì)版報(bào)告。申請人可自行選擇使用Gateway 方式或申請人之窗上傳XML文件方式提交，2種方式可以任選其一。

以上就是我關(guān)于SUSAR的相關(guān)定義、適用規(guī)范與上報(bào)要求的總結(jié)了，謝謝大家的閱讀。

1.《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》
　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210513151827179.html.

2.《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》
　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200426162401243.html.

3. 關(guān)于《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》的解讀.
　　http://60.205.191.103/list/13/417.htm.

4. 劉敏, 裴小靜, and 王海學(xué), 我國藥物臨床試驗(yàn)期間可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)快速報(bào)告的常見問題及建議. 中國藥物警戒, 2022. 19(2): p. 176.
　　來源：煎茶員日記