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藥物臨床試驗中不良事件的案例收集與評判

　　本文選自：中國臨床藥理學(xué)雜志第36卷第23期P3957-3961
　　作者簡介：張正付，副主任藥師，主要從事藥物和醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管工作
　　通信作者：張正付
　　作者單位：國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心

　　摘要

　　不良事件是藥物臨床試驗重要的安全性評價指標，其是否被正確收集和評估，將直接影響試驗藥物的安全性評價結(jié)果。目前，我國藥物臨床試驗中，研究者在不良事件的收集、評估、隨訪和報告等方面存在諸多問題，影響了試驗藥物的安全性評價和對受試者的保護。本文針對藥物臨床試驗中不良事件的相關(guān)內(nèi)容進行探討，希望對今后藥物臨床試驗的順利開展提供有益幫助。同時，歸納總結(jié)了藥物臨床試驗中一些有關(guān)不良事件的常見案例，旨在提醒研究者，應(yīng)加強對不良事件的管理，避免類似問題的發(fā)生。

　　藥物臨床試驗是指以人體（患者或健康受試者）為對象的試驗，意在發(fā)現(xiàn)或驗證某種試驗藥物的臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)以及其他藥效學(xué)作用、藥物不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction，ADR），或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗[1]。藥物臨床試驗是新藥研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。試驗藥物能否獲批上市，需結(jié)合藥物的有效性和安全性結(jié)果，科學(xué)評價其獲益和風險比來確定。在藥物臨床試驗過程中，除需關(guān)注有效性評價外，安全性評價也是全面、客觀評價試驗藥物不可或缺的內(nèi)容。試驗藥物安全性評價不僅可以評估受試者安全風險，為試驗藥物能否獲批上市提供充分的依據(jù)，而且是起草和撰寫藥品說明書安全性信息（如ADR、禁忌、注意事項等）的重要依據(jù)，為上市后臨床合理用藥提供重要的安全保障。

　　不良事件（AdverseEvent，AE）是藥物臨床試驗安全性評價指標之一。AE是否被正確收集和評估，將直接影響試驗藥物的安全性評價，進而會影響到試驗結(jié)果的科學(xué)可靠和藥品上市后的用藥安全。隨著藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革的深入和國家對藥物臨床試驗監(jiān)管的不斷加強，我國藥物臨床試驗水平盡管得到了很大提高，但仍存在不足，尤其在AE收集、評估、隨訪和報告等方面，還存在諸多問題，影響了藥物臨床試驗質(zhì)量和受試者的安全，并制約著我國藥物臨床試驗事業(yè)的進一步發(fā)展。本文針對藥物臨床試驗中AE的相關(guān)內(nèi)容進行探討，希望對今后藥物臨床試驗的順利開展提供有益幫助。同時，歸納總結(jié)了藥物臨床試驗中一些有關(guān)AE的常見案例，旨在提醒研究者，應(yīng)加強對AE的管理，避免類似問題的發(fā)生。

　　1 AE的定義、收集、分級及其與試驗用藥品的相關(guān)性

　　1.1AE的定義

　　藥物臨床試驗中的AE，是指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀、體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有有因果關(guān)系[1]。AE包括嚴重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）、重要不良事件（SignificantAdverseEvent）和非預(yù)期不良事件（UnexpectedAdverseEvent，UAE）。SAE是指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫(yī)學(xué)事件[1]。重要不良事件，指的是除SAE外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的AE和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常[2]。UAE是指AE的性質(zhì)、嚴重程度或頻度，不同于先前方案或其他相關(guān)資料（如研究者手冊、藥品說明）所描述的預(yù)期風險[3]。

　　1.2AE的收集

　　藥物臨床試驗安全性評價主要關(guān)注受試者接受試驗藥物后出現(xiàn)的AE及其發(fā)生率、持續(xù)時間、嚴重程度、結(jié)局，以及與試驗藥物及其劑量的關(guān)系等，并重點關(guān)注SAE、重要不良事件和UAE，以評價試驗藥物對受試者的預(yù)期風險[4]。在藥物臨床試驗中，研究者通常通過實驗室檢查結(jié)果（包括生化學(xué)和血液學(xué)指標）、生命體征、臨床AE（疾病、體征、癥狀）[5]，以及基于試驗藥物前期研究或者同類藥物相關(guān)文獻報道等而設(shè)定的臨床試驗需要特別關(guān)注內(nèi)容，來收集受試者在試驗期間發(fā)生的AE。藥物臨床試驗安全性評價需要收集的AE應(yīng)具有以下4個要素。

　　一是，需要與試驗方案規(guī)定的基線相比較。受試者在篩選期間正常，接受試驗用藥品后，新出現(xiàn)的癥狀、體征、疾病或者實驗室檢查異常，應(yīng)作為AE收集。受試者在篩選期間已存在癥狀、體征、疾病或者實驗室檢查異常，接受試驗用藥品后，原有癥狀、體征、疾病或者實驗室檢查異常加重的，應(yīng)作為AE收集；而原有癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常仍存在且沒有加重的，則不屬于AE。

　　二是，應(yīng)在試驗用藥品治療后出現(xiàn)。簽署知情同意書意味著臨床試驗的開始。若受試者簽署知情同意書后，因意外導(dǎo)致骨折，廣義上來說，肯定是一個AE，但對于臨床試驗來說，需要區(qū)分是在接受試驗用藥物治療之前出現(xiàn)，還是之后出現(xiàn)。如果在接受試驗用藥物治療之后出現(xiàn)，則應(yīng)作為AE收集；如果在接受試驗用藥物治療之前出現(xiàn)，則不屬于藥物臨床試驗意義上的AE，不需收集。

　　三是，AE范圍應(yīng)包括臨床癥狀（如惡心、疲勞、眩暈、腹痛、瘙癢等）、體征（如黃疸、皮疹、發(fā)熱等）、疾病和實驗室檢查異常等。其中臨床癥狀、體征和疾病為臨床表現(xiàn)，研究者比較容易做出醫(yī)學(xué)判斷，常將其作為臨床AE收集。而基于實驗室檢查異常的AE，主要依賴于研究者的主觀判定，隨意性較大，易引起偏倚，具有局限性。研究者通常將有臨床意義的實驗室檢查異常作為臨床AE收集；而無臨床意義的實驗室檢查異常，盡管也屬于AE，但研究者往往會忽視而未收集。因此，為全面客觀評價試驗藥物的安全性，臨床試驗方案設(shè)計時，常將臨床AE（如疾病、臨床癥狀和體征、實驗室檢查明顯異常）和生命體征檢查、實驗室檢查異常分別進行統(tǒng)計分析，彌補了研究者主觀判定的不足。某項指標如果不是臨床試驗方案要求強制檢查，對于該指標的惡化，若研究者判斷無臨床意義且無臨床體征或癥狀，通常也不作為AE收集。

　　四是，需考慮AE是否為目標適應(yīng)癥疾病進展的表現(xiàn)或伴隨疾病在試驗期間的擇期治療。如果AE被認為是試驗藥物目標適應(yīng)癥的表現(xiàn)或癥狀（如治療糖尿病藥物臨床試驗中的糖化血紅蛋白值、升白細胞藥物臨床試驗中的白細胞數(shù)值、腫瘤疾病等），接受試驗用藥物治療后，所治療的疾病若出現(xiàn)癥狀加重、病情惡化、死亡等，盡管理論上屬于AE的范疇，但由于上述變化是目標適應(yīng)癥疾病進展的一種表現(xiàn)，臨床試驗通常不收集和報告該類AE或SAE，而是作為臨床試驗的療效指標來評價。因擇期手術(shù)治療而住院或延長住院的，通常也不作為AE或SAE收集。

　　1.3AE分級

　　臨床試驗中常見的AE分級標準主要有2種。

　　一是，根據(jù)AE的嚴重程度，將AE劃分為輕、中、重3級。輕度：容易耐受，不需要治療，且不影響受試者日?；顒拥氖录Ｖ卸龋簩?dǎo)致輕微不便或需要給予治療措施，且影響受試者日?；顒拥氖录Ｖ囟龋盒枰硭幬镏委熁蚱渌委?，對受試者日常活動有重大影響，且可能致殘的事件。

　　二是，采用如美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標準（NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，NCICTCAE）、世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）等分級標準，根據(jù)AE的嚴重程度進行5級劃分。1級：輕度，無臨床癥狀或有輕微臨床癥狀；或僅有臨床或?qū)嶒炇覚z查異常；無需進行干預(yù)，不需對癥處理，不需停藥。2級：中度，需要最小的、局部的或無創(chuàng)傷的干預(yù)；或日常生活活動受限。主訴不適，需對癥處理，不需停藥。3級：嚴重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但暫時不會危及生命；導(dǎo)致住院或延長住院時間；致殘；日常生活自理受限。主訴明顯不適，需對癥處理，并需暫停用藥。4級：危及生命，需要緊急干預(yù)。5級：與AE相關(guān)的死亡。

　　1.4AE與試驗用藥品的相關(guān)性

　　試驗用藥品由于其本身的藥理作用、藥品中含有的雜質(zhì)或其制劑中的輔料等，在產(chǎn)生療效的同時，往往也會導(dǎo)致ADR。ADR指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應(yīng)[1]。藥物臨床試驗的目的之一就是要發(fā)現(xiàn)或驗證試驗藥物的ADR，以確定其安全性。因此，臨床試驗中，研究者應(yīng)認真仔細觀察ADR，并需重點關(guān)注可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)（SuspiciousandUnexpectedSeriousAdverseReactions，susar）。SUSAR指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)[1]。

　　AE既可能與疾病本身有關(guān)，也可能與試驗用藥品有關(guān)。研究者需考慮各方面因素，包括受試者的既往病史、伴隨疾病以及用藥時間或用藥狀況等，客觀評估AE與試驗用藥品之間的相關(guān)性。AE與試驗用藥品的相關(guān)性判斷，通常考慮5個因素。①用藥時間與AE的出現(xiàn)有無合理的先后關(guān)系；②AE是否符合該藥物已知的ADR類型；③AE是否可以用病理狀況、合并用藥、現(xiàn)用療法等原因解釋；④停藥或減量后，AE是否消失或減輕；⑤再次接觸同樣藥物后，AE是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。

　　藥物臨床試驗中，AE與試驗用藥品的相關(guān)性常采用5級評價標準：肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)、無法判定；或采用6級標準：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、待評價、無法判定。

　　2 AE的處理、記錄、隨訪和報告

　　2.1AE的處理

　　充分保障受試者的安全是藥物臨床試驗的首要條件。試驗藥物具有不確定性，既可能治愈疾病，也可能會對受試者造成傷害，甚至危及生命。因此，在臨床試驗期間，研究者或其授權(quán)的臨床醫(yī)師需承擔所有與臨床試驗有關(guān)的醫(yī)學(xué)決策。當受試者出現(xiàn)與試驗相關(guān)的AE，包括有臨床意義的實驗室檢查異常時，應(yīng)保證受試者得到妥善的醫(yī)療處理[1]，如停藥、降低劑量或需要其他重要的伴隨治療等。同時，為避免臨床試驗出現(xiàn)更嚴重后果，研究者應(yīng)決定是否終止或者暫停臨床試驗，以保護受試者的權(quán)益和安全。藥物臨床試驗中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)，申辦者和藥物臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當立即停止藥物臨床試驗。必要時，藥品監(jiān)督管理部門依職責可以責令調(diào)整臨床試驗方案、暫停或者終止藥物臨床試驗[6-7]。

　　2.2AE的記錄

　　臨床試驗期間發(fā)生的AE，無論是否與試驗用藥品有關(guān)，研究者均應(yīng)詳細記錄處理經(jīng)過及結(jié)果。有關(guān)AE的醫(yī)學(xué)文件，包括實驗室檢查的申請單和檢查結(jié)果報告單，均應(yīng)保存在原始文件中，并保證原始記錄真實、準確、完整。所有記錄均應(yīng)有研究者的簽名和簽署日期。

　　AE記錄的內(nèi)容包括用醫(yī)學(xué)術(shù)語描述的AE名稱、臨床癥狀/體征、發(fā)生的起止時間、嚴重程度、采取的措施，以及結(jié)局等，并判定其與試驗用藥品之間的相關(guān)性。采取的措施主要包括：未采取措施、調(diào)整試驗用藥品劑量或暫時停藥、停止使用試驗用藥品、合并用藥、采用非藥物治療、住院或延長住院時間。AE結(jié)局主要為痊愈、好轉(zhuǎn)、未愈、惡化、死亡、失訪或未知等。

　　2.3AE的隨訪

　　對臨床試驗期間發(fā)生的所有AE，無論是否與試驗藥物相關(guān)，研究者都應(yīng)選擇住院、門診、家訪、電話等方式對受試者進行密切隨訪觀察，評估AE的嚴重性、嚴重程度及與試驗用藥品的相關(guān)性；在隨訪過程中，應(yīng)給予受試者必要的處理和治療措施，直到妥善處理或病情穩(wěn)定。

　　研究者不僅需要在臨床試驗期間對AE進行隨訪，必要時甚至持續(xù)到試驗結(jié)束之后，直至AE完全消除或穩(wěn)定、或受試者失訪、死亡，并在研究病歷和病例報告表中記錄隨訪數(shù)據(jù)；如試驗方案有規(guī)定，則以方案規(guī)定的結(jié)束點為止。對因AE退出研究的受試者，也應(yīng)密切隨訪，記錄轉(zhuǎn)歸及相關(guān)數(shù)據(jù)[8]。

　　2.4AE的報告

　　AE應(yīng)按照相關(guān)法律法規(guī)、臨床試驗方案、倫理委員會和申辦者的要求，在規(guī)定的期限內(nèi)進行報告。除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規(guī)定不需立即報告的SAE外，研究者應(yīng)當立即向申辦者書面報告所有SAE，隨后應(yīng)當及時提供詳盡、書面的隨訪報告。試驗方案中規(guī)定的、對安全性評價重要的AE和實驗室異常值，應(yīng)當按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告。涉及死亡事件的報告，研究者應(yīng)當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料，如尸檢報告和最終醫(yī)學(xué)報告。研究者應(yīng)當向倫理委員會報告由申辦方提供的SUSAＲ[1]。

　　3 實驗室檢查異常有無臨床意義與是否為AE的關(guān)系

　　實驗室檢查異常是指檢查結(jié)果超出了實驗室檢查參考值范圍，其檢查結(jié)果主要為臨床疾病診斷和醫(yī)療干預(yù)提供信息。有臨床意義（ClinicalSignificance，CS），說明這項異?？赡苁怯赡撤N疾病或者因素引起，或者代表了身體的某種顯著變化，對臨床疾病的診斷和后續(xù)的醫(yī)療干預(yù)措施具有一定的參考價值；無臨床意義（NoClinicalSignificance，NCS），說明這項異常對臨床疾病的診斷沒有判斷依據(jù)和參考價值，不需要進行任何醫(yī)療干預(yù)。實驗室檢查異常是否有臨床意義，研究者很難單憑實驗室檢查參考值范圍進行判定，而是需要結(jié)合受試者的臨床癥狀、體征或其他輔助檢查等，以確認是否達到某項疾病的診斷標準。如果受試者某個實驗室檢查明顯異常，或者異常并伴有相關(guān)臨床癥狀、體征或疾病，研究者通常會判定為CS；如果受試者某個實驗室檢查異常，但沒有相關(guān)的臨床癥狀、體征或疾病支持，研究者往往會判定為NCS。

　　實驗室檢查異常是否為AE，需要和試驗前的基線比較來確定。實驗室檢查基線正常，接受試驗用藥品治療后異常，或檢查異常較基線惡化，都提示試驗用藥品可能具有潛在的風險或毒性，如果沒有明確合理的解釋，如生理情況、儀器等外界因素引起等，都應(yīng)當視為AE。

　　實驗室檢查異常有無臨床意義與是否為AE是2個不同的概念，兩者之間沒有必然的關(guān)系[9-10]。AE并不意味著實驗室檢查異常有臨床意義。如環(huán)磷酰胺等抗腫瘤藥，化療會引起肝毒性ADR，短期內(nèi)會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，當其AE符合CTCAE1級或2級標準時，因沒有嚴重到影響研究者的醫(yī)學(xué)決策，在臨床疾病診斷方面也沒有參考價值，研究者往往容易忽視，通常會判定這類實驗室檢查異常為NCS；當其AE符合CTCAE3級或4級標準時，提示受試者肝功能發(fā)生了損害，或者需要對受試者采取干預(yù)措施，研究者才會判定這類實驗室檢查異常為CS。因此，臨床試驗過程中，研究者基于實驗室檢查異常收集的AE，均是有臨床意義的AE，而無臨床意義的AE通常未被收集。實驗室檢查異常有臨床意義，也不意味著就是AE。如具有糖尿病病史的受試者在臨床試驗過程中，實驗室檢查血糖值會高于正常值范圍，其異常為CS，但因?qū)儆诨A(chǔ)疾病，該異常不應(yīng)被判定為AE。

　　4 有關(guān)AE的常見案例

　　臨床療效反映的是治療措施的有效性，而AE反映的是治療措施的安全性，兩者對藥物臨床試驗來說同等重要，缺一不可。部分研究者由于科研態(tài)度不嚴謹、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GoodClinicalPractice，GCP）知識不足、培訓(xùn)不到位，或者僅憑臨床醫(yī)療經(jīng)驗判斷而忽略臨床試驗的研究目的等原因，導(dǎo)致其在AE的收集、評價和報告等方面存在諸多問題。常見的AE相關(guān)問題歸納如下。

　　4.1 不關(guān)注或隨意判定實驗室檢查異常

　　如受試者篩選期血壓為110/75mmHg，訪視5時血壓為94/42mmHg，研究者未對異常值進行判定；臨床試驗批件要求特別注意對各種局部反應(yīng)以及心電圖、血壓波動等方面的觀察，臨床試驗過程中，多例受試者使用試驗藥物后，收縮壓和舒張壓均明顯升高，研究者均未判定異常是否有臨床意義，是否與試驗藥物有關(guān)；臨床試驗方案規(guī)定“需要特別關(guān)注轉(zhuǎn)氨酶增高”，臨床試驗過程中，多例受試者使用試驗藥物后，出現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic－oxaloaceticTransaminase，GOT）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic－pyruvicTransaminas，GPT）升高、肝功能異常等，研究者均判定為與試驗藥物無關(guān)；受試者入組時尿潛血隱性，臨床試驗過程中，其中7次訪視的尿潛血呈陽性，研究者均判定為NCS；受試者具有糖尿病病史，研究過程中所有葡萄糖檢測結(jié)果均異常，而研究者均判定為NCS。

　　4.2 對AE的判定標準不一致

　　如受試者在訪視5時，促甲狀腺激素（Thyrotropin，TSH）為10.25mU·L-1（正常值范圍為0.27～4.20mU·L-1），研究者判定為“CS，1級”，而在訪視6和訪視11時，TSH分別為7.87mU·L-1和7.07mU·L-1，研究者均判定為“CS，2級”；受試者在訪視1，B超提示有盆腔積液5mm，研究者判定為“CS，與盆腔炎有關(guān)”，而在訪視2，B超提示有盆腔積液13mm，研究者判定為μmol·L-1（正常值范圍0～7μmol·L-1），研究者判定為“CS，1級”，而在訪視8時，直接膽紅素為9.1μmol·L-1，研究者判定為“NCS”。

　　4.3 AE漏記

　　如受試者試驗期間住院病歷記錄出現(xiàn)“發(fā)熱、白細胞升高、可見膿性尿液”，考慮泌尿系感染，研究者未記錄AE；受試者血常規(guī)在篩選期正常，訪視2時，血紅蛋白（Hemoglobin，HGB）、血細胞比容（Hematocrit，HCT）、紅細胞（ＲedBloodCell，ＲBC）下降，研究者判定為CS，并與疾病本身有關(guān)，未記錄AE；臨床試驗過程中，受試者門診病歷不同時間分別記錄有“潮熱”“結(jié)膜下出血”，研究者均未記錄AE；受試者在臨床試驗期間，因術(shù)后血壓控制不佳轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房（IntensiveCareUnit，ICU）治療，研究者未記錄SAE。

　　4.4 AE名稱不一致

　　如在訪視2和訪視4，受試者用藥日志分別記錄有“頭暈、腿腳酸疼”與“頭暈、腿腳無力”，住院病歷中記錄體溫正常，而數(shù)據(jù)庫中記錄為“寒顫”。

　　4.5 AE未跟蹤隨訪

　　如受試者在訪視2時，GPT為91U·L-1（正常值范圍為5～40U·L-1）、GOT為95U·L-1正常值范圍為8～40U·L-1），研究者判定為AE，未跟蹤隨訪；受試者在訪視7時，肌酸激酶為1877U·L-1（正常值范圍為38～174U·L-1），研究者判定為“CS，1級”，后更改為“CS，4級”，未跟蹤隨訪；受試者末次訪視尿常規(guī)顯示，尿白細胞3+（參考值陰性）、尿隱血1+（參考值陰性）、鏡檢白細胞414個（參考0～17cell·μL-1）、細菌286個（參考0～130cell·μL-1），研究者判定為“CS，尿路感染”，未跟蹤隨訪。4.6SAE報告不及時如某臨床試驗機構(gòu)共發(fā)生6例SAE，其中5例SAE在獲知后，向國家藥品監(jiān)督管理部門報告的時間均超過24h，報告本機構(gòu)倫理委員會的時間為項目結(jié)束后2個月。

　　5 討論

　　有效性是藥品上市的基礎(chǔ)，安全性則是藥品上市的前提；試驗藥物能否獲批上市，取決于受試者的獲益風險比。AE是安全性評價的重要指標，少記或漏記AE、誤判AE與試驗用藥品的相關(guān)性、AE處理不及時或者未對AE跟蹤隨訪等，不僅影響安全性評價結(jié)果，而且受試者權(quán)益和安全也得不到保障。研究者是臨床試驗方案的實施者，需采取有效措施，確保臨床試驗質(zhì)量。開展藥物臨床試驗之前，需對參加臨床試驗人員進行AE相關(guān)知識的培訓(xùn)，統(tǒng)一對AE的評價標準；藥物臨床試驗中，應(yīng)嚴格執(zhí)行臨床試驗方案，如實、客觀、準確記錄和評估AE，并按要求向申辦者報告方案中規(guī)定的、對安全性評價重要的AE和SAE；及時采取必要措施，對相應(yīng)的AE進行處理，加強跟蹤隨訪，切實保護受試者的權(quán)益和安全。