做醫(yī)療器械注冊(cè)，樣品檢驗(yàn)和設(shè)計(jì)驗(yàn)證是繞不開(kāi)的坎。這直接關(guān)系到產(chǎn)品能不能證明它安全有效，最終能不能拿到上市通行證。很多企業(yè)為了趕時(shí)間，會(huì)想：能不能早點(diǎn)把樣品生產(chǎn)出來(lái)，先送去做檢驗(yàn)或驗(yàn)證，設(shè)備確認(rèn)（IQ、OQ、PQ）這些步驟慢慢再補(bǔ)？或者，設(shè)備剛安裝調(diào)試好（做完IQ、OQ），但還沒(méi)最終確認(rèn)它能穩(wěn)定生產(chǎn)出合格產(chǎn)品（做完P(guān)Q），就先生產(chǎn)一批樣品去送檢？這個(gè)想法聽(tīng)起來(lái)似乎能省時(shí)間，但法規(guī)和質(zhì)量管理的要求可不是這么簡(jiǎn)單。咱們得弄明白這里面的規(guī)矩，不然費(fèi)時(shí)費(fèi)力生產(chǎn)出來(lái)的樣品，最后可能白忙活。

搞懂法規(guī)怎么說(shuō)

這事兒，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》說(shuō)得最明白。里面第三十二條清清楚楚寫著：“檢驗(yàn)用產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表申請(qǐng)注冊(cè)或者進(jìn)行備案產(chǎn)品的安全性和有效性，其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)要求?！?nbsp;

這句話看著簡(jiǎn)單，分量可不輕。它強(qiáng)調(diào)了兩點(diǎn)核心：

1.樣品必須能真正代表你最終要上市的產(chǎn)品：意思就是樣品得是你按照最終確定的設(shè)計(jì)、工藝、流程，在符合要求的生產(chǎn)條件下做出來(lái)的東西。它不能是“試驗(yàn)品”或者“特殊批次”。

2.生產(chǎn)過(guò)程必須合規(guī)：生產(chǎn)這些樣品的時(shí)候，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程就得滿足《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的要求了。GMP可不是擺設(shè)，它是一整套保證產(chǎn)品質(zhì)量的體系。

更關(guān)鍵的是，國(guó)家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心在官方解答里，對(duì)這條規(guī)定做了更直白的解釋： “注冊(cè)檢驗(yàn)和設(shè)計(jì)驗(yàn)證的樣品應(yīng)為完成設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全過(guò)程后生產(chǎn)的成品。”*（）

這個(gè)“完成設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全過(guò)程”是啥意思？它可不僅僅是畫完圖紙、寫好技術(shù)文件就完了。它包括了設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換，也就是把你的設(shè)計(jì)圖紙、技術(shù)要求，真正轉(zhuǎn)化成可以穩(wěn)定、重復(fù)生產(chǎn)出合格產(chǎn)品的實(shí)際制造能力。而設(shè)備的過(guò)程確認(rèn)（IQ、OQ、PQ），正是設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換里極其關(guān)鍵的一環(huán)，是證明你具備這種穩(wěn)定生產(chǎn)能力的關(guān)鍵證據(jù)！

過(guò)程確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）為啥繞不開(kāi)？

設(shè)備的過(guò)程確認(rèn)，就是確保你用來(lái)生產(chǎn)醫(yī)療器械的機(jī)器、生產(chǎn)線是靠譜的，能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。它分三步走：

安裝確認(rèn)（IQ）：證明設(shè)備是按照要求正確安裝好了，配件、文件都對(duì)。

運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：證明設(shè)備在空載或者模擬條件下，能按設(shè)定的參數(shù)運(yùn)行，比如溫度、壓力、轉(zhuǎn)速這些關(guān)鍵指標(biāo)能達(dá)到要求。

性能確認(rèn)：這才是最關(guān)鍵的！它是在實(shí)際生產(chǎn)條件下，用真實(shí)的物料、人員、工藝參數(shù)，連續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。PQ要證明的是，這臺(tái)設(shè)備/這條生產(chǎn)線，在真實(shí)的操作環(huán)境下，能穩(wěn)定地、重復(fù)地生產(chǎn)出合格品。它往往需要連續(xù)生產(chǎn)多個(gè)批次來(lái)驗(yàn)證。

回到核心問(wèn)題：樣品生產(chǎn)時(shí)機(jī)

理解了法規(guī)和過(guò)程確認(rèn)的意義，答案就很清晰了：

1.在開(kāi)展任何過(guò)程確認(rèn)（IQ、OQ、PQ）之前生產(chǎn)樣品用于注冊(cè)檢驗(yàn)/設(shè)計(jì)驗(yàn)證？ 不行！

（1）理由：IQ/OQ/PQ都還沒(méi)做，你怎么能證明你的生產(chǎn)過(guò)程是受控的、穩(wěn)定的、符合GMP要求的？這時(shí)候生產(chǎn)出來(lái)的樣品，其生產(chǎn)過(guò)程本身就沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證。它很可能無(wú)法“代表”未來(lái)穩(wěn)定生產(chǎn)的產(chǎn)品（安全性和有效性存疑），生產(chǎn)過(guò)程也很難說(shuō)滿足了GMP的核心要求（保證持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)合格品）。法規(guī)明確要求樣品是“完成設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全過(guò)程后生產(chǎn)的成品”，過(guò)程確認(rèn)沒(méi)完成，設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全過(guò)程就沒(méi)算真正完成。

2.在通過(guò)IQ和OQ后，但PQ前，生產(chǎn)樣品用于注冊(cè)檢驗(yàn)/設(shè)計(jì)驗(yàn)證？ 通常也不行！

（1）理由：IQ和OQ只是證明了設(shè)備本身安裝正確、參數(shù)能跑起來(lái)（在空載或理想條件下）。PQ才是真正考驗(yàn)設(shè)備/生產(chǎn)線在實(shí)戰(zhàn)（實(shí)際生產(chǎn)）中表現(xiàn)如何，能不能穩(wěn)定出合格品的關(guān)鍵步驟。沒(méi)做PQ，就無(wú)法確認(rèn)你的生產(chǎn)工藝參數(shù)設(shè)置是否真的能讓設(shè)備穩(wěn)定生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。這時(shí)候生產(chǎn)出來(lái)的樣品，其批次的穩(wěn)定性、重現(xiàn)性是沒(méi)有得到最終確認(rèn)的。它可能只是碰巧這一批還行，下一批就不行了。這樣的樣品，同樣難以充分“代表”未來(lái)穩(wěn)定生產(chǎn)的產(chǎn)品，其生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)依然很高，不符合GMP追求“持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)合格品”的核心目標(biāo)。

（2）特殊情況：極少數(shù)情況下，如果PQ本身就是用生產(chǎn)注冊(cè)檢驗(yàn)批次樣品來(lái)完成的，并且PQ方案設(shè)計(jì)得足夠嚴(yán)謹(jǐn)（例如連續(xù)生產(chǎn)3批，這3批同時(shí)用于PQ驗(yàn)證和注冊(cè)檢驗(yàn)），并且最終PQ成功通過(guò)了，那么這批次樣品用于注冊(cè)檢驗(yàn)理論上是可以的。但這要求PQ方案和注冊(cè)檢驗(yàn)批次高度綁定且成功，風(fēng)險(xiǎn)較高，操作復(fù)雜，需要非常謹(jǐn)慎的策劃和記錄，并確保整個(gè)過(guò)程完全透明可追溯。 通常不建議主動(dòng)采取這種策略。

思途CRO的建議做法

根據(jù)我們思途CRO的經(jīng)驗(yàn)和對(duì)法規(guī)的理解，最穩(wěn)妥、最合規(guī)的路徑是：

1.完成設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)全過(guò)程：包括設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換，準(zhǔn)備好所有的生產(chǎn)工藝文件（工藝規(guī)程、作業(yè)指導(dǎo)書等）。

2.完成設(shè)備/生產(chǎn)線的全過(guò)程確認(rèn)（IQ、OQ、PQ） ：特別是PQ，必須成功完成，證明你的生產(chǎn)線能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。PQ的批次記錄要完整、清晰。

3.在成功通過(guò)PQ的生產(chǎn)線上生產(chǎn)注冊(cè)檢驗(yàn)/設(shè)計(jì)驗(yàn)證樣品：這樣生產(chǎn)出來(lái)的樣品，才真正代表了你的“常規(guī)”生產(chǎn)能力，其生產(chǎn)過(guò)程經(jīng)過(guò)了完整的驗(yàn)證，符合GMP要求，最能滿足法規(guī)對(duì)于“代表產(chǎn)品”和“合規(guī)生產(chǎn)”的雙重要求。

4.保留記錄：樣品生產(chǎn)的所有記錄（生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄、過(guò)程確認(rèn)記錄等）都要完整保存，這是證明你合規(guī)生產(chǎn)的關(guān)鍵證據(jù)。

簡(jiǎn)單說(shuō)

想趕時(shí)間提前生產(chǎn)注冊(cè)檢驗(yàn)或設(shè)計(jì)驗(yàn)證用的樣品，特別是在IQ/OQ/PQ這些關(guān)鍵確認(rèn)步驟沒(méi)做完之前就生產(chǎn)，風(fēng)險(xiǎn)非常大。法規(guī)的核心要求是樣品必須能代表最終產(chǎn)品且生產(chǎn)過(guò)程合規(guī)。設(shè)備的過(guò)程確認(rèn)（特別是PQ）是證明生產(chǎn)過(guò)程合規(guī)、穩(wěn)定的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。跳過(guò)它或者沒(méi)做完就生產(chǎn)樣品，很可能導(dǎo)致樣品不被認(rèn)可，或者在后期的體系核查中暴露出嚴(yán)重缺陷，最終反而耽誤更多時(shí)間。老老實(shí)實(shí)按步驟走，完成設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換（含IQ/OQ/PQ），再在生產(chǎn)線上生產(chǎn)樣品，才是最省心、最保險(xiǎn)、最合規(guī)的路子。