附件：一次性使用心臟固定器注冊審查指導原則（2022年第41號）.doc

一次性使用心臟固定器注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對一次性使用心臟固定器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導原則是對一次性使用心臟固定器的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整，以確認申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用心臟固定器。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》規(guī)定，一次性使用心臟固定器管理類別為Ⅱ類，子目錄為03神經(jīng)和心血管手術(shù)器械，一級產(chǎn)品類別為14神經(jīng)和心血管手術(shù)器械-其他器械，二級產(chǎn)品類別為02固位器。

常見產(chǎn)品及組件舉例如下圖：

本指導原則不適用于重復使用的心臟固定器。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

申請人應提供申請表、既往溝通記錄（如不適用，應當明確聲明申報產(chǎn)品沒有既往申報和/或申報前溝通）、主文檔授權(quán)信（如適用）、關(guān)聯(lián)文件及其他管理信息等。

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品名稱應以產(chǎn)品的預期用途和適用范圍為依據(jù)，一般應為一次性使用心臟固定器（以下簡稱為“心臟固定器”）、一次性使用心臟穩(wěn)定器。

2.分類代碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》規(guī)定，心臟固定器管理類別為Ⅱ類，子目錄為03神經(jīng)和心血管手術(shù)器械，一級產(chǎn)品類別為14神經(jīng)和心血管手術(shù)器械-其他器械，二級產(chǎn)品類別為02固位器。

3.注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元劃分應根據(jù)相關(guān)法規(guī)文件要求，醫(yī)療器械注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

心臟固定器產(chǎn)品不同規(guī)格、型號可為同一注冊單元，如吸引固定型和機械固定型產(chǎn)品可劃為同一注冊單元。

本指導原則列舉的均為常見的心臟固定器產(chǎn)品，可作為同一注冊單元，但還可能有其他不同結(jié)構(gòu)形式的其他產(chǎn)品，如符合本指導原則的注冊單元劃分原則，可視實際情況判定其注冊單元劃分。

4.產(chǎn)品列表

以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的型號、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個型號規(guī)格的標識（如型號或部件的編號，器械唯一標識等）和描述說明（如尺寸、材質(zhì)等）。

5. 關(guān)聯(lián)文件

5.1 境內(nèi)注冊申請人應當提供：

5.1.1企業(yè)營業(yè)執(zhí)照副本或事業(yè)單位法人證書的復印件。

5.1.2按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的境內(nèi)醫(yī)療器械申請注冊時，應當提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關(guān)說明。

5.1.3按照《醫(yī)療器械應急審批程序》審批的醫(yī)療器械產(chǎn)品申請注冊時，應當提交通過醫(yī)療器械應急審批的相關(guān)說明。

5.1.4委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應當提供受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復印件）、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

5.1.5進口醫(yī)療器械注冊申請人通過其在境內(nèi)設立的外商投資企業(yè)按照進口醫(yī)療器械產(chǎn)品在中國境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)有關(guān)規(guī)定申請注冊時，應當提交進口醫(yī)療器械注冊申請人同意注冊申報的聲明或授權(quán)文件；還應提供注冊申請人與進口醫(yī)療器械注冊申請人的關(guān)系（包括法律責任）說明文件，應當附相關(guān)協(xié)議、質(zhì)量責任等文件。

5.2 境外注冊申請人應當提供：

5.2.1企業(yè)資格證明文件：境外注冊申請人注冊地所在國家（地區(qū)）公司登記主管部門或醫(yī)療器械主管部門出具的能夠證明境外注冊申請人存續(xù)且具備相應醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的證明文件；或第三方認證機構(gòu)為境外注冊申請人出具的能夠證明境外注冊申請人具備相應醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的證明文件。

5.2.2境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）醫(yī)療器械主管部門出具的準許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，未在境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。

5.2.3境外注冊申請人注冊地或者生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）未將該產(chǎn)品作為醫(yī)療器械管理的，注冊申請人需要提供相關(guān)文件，包括注冊地或者生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）準許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，未在境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。

5.2.4在中國境內(nèi)指定代理人的委托書、代理人承諾書及營業(yè)執(zhí)照副本復印件。

5.2.5按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的進口醫(yī)療器械申請注冊時，應當提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關(guān)說明。

5.2.6按照《醫(yī)療器械應急審批程序》審批的進口醫(yī)療器械產(chǎn)品申請注冊時，應當提交通過醫(yī)療器械應急審批的相關(guān)說明。

5.2.7委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應當提供受托企業(yè)資格文件、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

6.主文檔授權(quán)信

如適用，注冊申請人應當對主文檔引用的情況進行說明。注冊申請人應當提交由主文檔所有者或其備案代理機構(gòu)出具的授權(quán)注冊申請人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中應當包括引用主文檔的注冊申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

心臟固定器產(chǎn)品通常分為吸引固定型和機械固定型。一般由調(diào)節(jié)手柄、固定卡座、萬向支撐臂、吸盤、負壓吸引管組成，也可由壓腳葉（或吸腳固定座、吸腳）、負壓連接管、三通閥、定向夾頭組件、調(diào)節(jié)臂、固定座、調(diào)節(jié)手柄、旋柄、內(nèi)穿拉緊鋼絲組件組成。

2.產(chǎn)品工作原理

心臟固定器產(chǎn)品主要通過活動調(diào)節(jié)臂支撐一固定終端，按壓在心臟表面，采用負壓吸引方式或機械壓迫方式，在心臟不停跳的情況下，對心臟手術(shù)區(qū)域進行固定，提供相對穩(wěn)定的手術(shù)操作視野。

3.包裝描述

應說明心臟固定器產(chǎn)品所有組成的包裝信息，明確其無菌屏障系統(tǒng)信息。

4.產(chǎn)品的適用范圍/禁忌證

適用范圍：心臟固定器適用于心臟搭橋手術(shù)時，在心臟的目標血管處建立一個固定的手術(shù)區(qū)域。

禁忌證：暫未發(fā)現(xiàn)。

5.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

目前非心臟固定器主要不良事件有：產(chǎn)品損壞、部件缺失等。未見心臟固定器產(chǎn)品的召回信息。

6.研發(fā)背景

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，宜提供其上市情況；同時列表比較說明與同類產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、性能指標、滅菌方式、適用范圍等方面的異同。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料，參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，需對風險管理過程進行評審。評審需至少確保：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?，綜合剩余風險是可接受的。評審結(jié)果需形成風險管理報告。申報資料格式需符合現(xiàn)行有效的法規(guī)文件的要求。

除無源醫(yī)療器械已識別的共性風險外，對于心臟固定器產(chǎn)品，注冊申請人至少還需關(guān)注以下方面的風險：

（1）生物或化學危害

產(chǎn)品材料的選擇未經(jīng)過生物學評價，生物不相容材料接觸患者，造成患者刺激過敏等癥狀，損害患者健康；生產(chǎn)過程中原材料、包裝材料等微生物的污染，導致產(chǎn)品菌落超標，產(chǎn)品滅菌不徹底，或生產(chǎn)環(huán)境的微生物超標，導致滅菌不徹底，產(chǎn)品帶菌，導致細菌進入人體，患者被細菌感染，嚴重時導致發(fā)熱、休克。

（2）操作危害

與牽開器不配套，不能固定在支架上，無法進行手術(shù)操作，延誤治療，影響手術(shù)效果。

（3）滅菌

（若采用環(huán)氧乙烷滅菌）對環(huán)氧乙烷殘留量的控制未確認，或未能按確認的結(jié)果實施控制，解析不徹底，致使環(huán)氧乙烷殘留量超標，超量的環(huán)氧乙烷輸入人體，損害患者健康。

2. 產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來編制技術(shù)要求，對宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定；產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標準、行業(yè)標準的應保證其適用性。若以下相關(guān)性能指標要求（包括國家標準或行業(yè)標準中規(guī)定的要求）未適用，注冊申請人應在提交注冊材料的研究資料中對未適用情況進行合理的說明。

產(chǎn)品技術(shù)要求應包括但不局限于以下內(nèi)容：

2.1外觀

心臟固定器產(chǎn)品應明確外觀要求。產(chǎn)品外觀一般應光滑，表面應無非設計預期的鋒棱、裂紋、毛刺等。

2.2尺寸

心臟固定器產(chǎn)品的壓腳葉、調(diào)節(jié)臂、固定卡座等組件的尺寸及允差，在臨床使用中對于穩(wěn)定心臟靶血管區(qū)域、提供手術(shù)操作空間具有重要作用，應標明上述關(guān)鍵組件的尺寸及允差。。

2.3耐腐蝕性

心臟固定器產(chǎn)品應明確其耐腐蝕性的要求。產(chǎn)品中不銹鋼材料組件的耐腐蝕性能應至少符合相關(guān)標準（如YY/T 0149）中5.4b級的規(guī)定。

2.4吸引組件的性能

心臟固定器產(chǎn)品中設有內(nèi)腔預期可進行吸引的組件，應明確其通暢性、組件牢固性能、耐負壓性能等要求。如負壓吸引管、壓腳葉等組件的內(nèi)孔應暢通，不得有堵塞現(xiàn)象；負壓吸引管路組件連接部位應牢固可靠；三通閥組件應開閉靈活，在打開狀態(tài)下，壓腳葉、負壓吸引管等組件在承受企業(yè)設定的負壓值并保持一定時間，不得出現(xiàn)扁塌或變形，且心臟固定器能吸引一定重量的物件，保持一定時間不脫落，在三通閥關(guān)閉狀態(tài)下，應能有效阻斷氣路。

2.5化學性能

心臟固定器產(chǎn)品中直接和間接接觸人體組織的組件應明確其化學性能要求?；瘜W性能包括重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、還原物質(zhì)、紫外吸光度、EO殘留量（如適用）等。

2.6生物性能

心臟固定器產(chǎn)品通過一個已驗證的滅菌過程后應無菌。

2.7其他

為了保證器械安全有效而設定的其他性能，應能滿足使用要求。

產(chǎn)品的檢驗方法應根據(jù)技術(shù)性能指標設定，檢驗方法應優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；如果沒有現(xiàn)行的標準檢驗方法可采用時，規(guī)定的檢驗方法應具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.研究資料

3.1產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編寫說明，應至少對所申報產(chǎn)品的代表性樣件進行功能性、安全性指標研究，如配合性能、使用性能等。應對產(chǎn)品的整體性能及在模擬臨床使用的情況進行評價，若通過臺架試驗不能確認產(chǎn)品風險控制措施有效性時，必要時可開展動物試驗研究。注冊人應提交與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

3.2生物相容性的評價研究

心臟固定器直接與人體組織接觸，應按照GB/T 16886系列標準對產(chǎn)品進行全面的生物學評價，并提交生物學評價報告證明其安全性。在進行生物評價過程中，應明確心臟固定器與人體接觸組件或部位的材料性質(zhì)，如材料牌號、化學成分、生產(chǎn)加工中引入加工助劑等。

生物相容性評價研究資料應當包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

3.3產(chǎn)品滅菌工藝研究

3.3.1應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。心臟固定器的無菌保證水平（SAL）應達到1×10－6。

3.3.2殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應當明確殘留物信息、控制標準及采取的處理方法，并提供研究資料。

3.4產(chǎn)品有效期/使用期限和包裝研究

可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》對心臟固定器貨架有效期和包裝完整性進行研究。

貨架有效期的驗證試驗通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗。若注冊申報時僅完成加速穩(wěn)定性研究，分析產(chǎn)品是否適用于加速老化，若適用，可采用加速老化研究資料作為貨架有效期的支持性資料。老化方案和報告中宜明確具體老化條件，如實時老化溫度、濕度、時間；加速老化溫度、濕度、環(huán)境溫度（TRT）、時間等。提供老化方案中驗證項目、驗證方法及接受標準、取樣時間點及各項目樣品數(shù)量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料。

貨架有效期驗證項目包括產(chǎn)品自身性能和包裝系統(tǒng)性能兩方面。產(chǎn)品自身性能驗證需選擇與心臟固定器貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學項目，包括耐腐蝕性。涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的產(chǎn)品，需進行生物學評價。包裝系統(tǒng)性能驗證根據(jù)適用情況可選擇目力檢測包裝密封完整性、染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏、氣泡法測定軟性包裝泄漏、軟性屏障材料密封強度、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞、微生物屏障等試驗。

產(chǎn)品包裝完整性除考慮儲存條件外，還需考慮運輸條件，根據(jù)適用情況可選擇人工搬運、堆碼、振動、低氣壓、集中沖擊等模擬運輸試驗驗證包裝系統(tǒng)性能。

4.產(chǎn)品檢驗報告

注冊申請人應提供產(chǎn)品檢驗報告，產(chǎn)品檢驗報告應符合國務院藥品監(jiān)督管理部門的要求，可以是醫(yī)療器械注冊申請人的自檢報告，也可以是委托具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

注冊申請人應提供典型性檢驗樣品的選擇說明，所檢驗型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。若一個型號規(guī)格不能覆蓋，應選擇不同型號規(guī)格進行差異性檢驗，如如吸引固定型和機械固定型產(chǎn)品組件應分別送檢。

（四）臨床評價資料

對于符合《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）下分類編碼為03-14-02的一次性使用心臟固定器，免于進行臨床評價，因此一般不涉及臨床評價資料。對于《目錄》以外的心臟固定器，需提交相應的臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽的編寫要求應符合相關(guān)法規(guī)文件和YY/T 0466.1的要求。所提交的文本和標簽樣稿應內(nèi)容清晰、完整。說明書中的適用范圍、禁忌證、注意事項、警示信息、有效期等信息應與產(chǎn)品綜述資料、研究資料和臨床評價資料中所描述及驗證的內(nèi)容一致。

（六）質(zhì)量管理體系文件

詳述產(chǎn)品的工藝原理和生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖，明確特殊過程和關(guān)鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關(guān)鍵工序的驗證資料。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。當某一生產(chǎn)過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，需對這樣的過程實施確認并提供相應的過程確認報告。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[2]國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床評價醫(yī)療器械目錄：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告2021年第71號[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則:國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則等5項技術(shù)指導原則的通告2021年第73號[Z].

[6]GB/T 191,包裝儲運圖示標志[S].

[7]GB/T 14233.1,醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法[S].

[8]GB/T 14233.2,醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學試驗方法[S].

[9]GB/T 16886.1,醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗[S].

[10]GB/T 16886.5,醫(yī)療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗[S].

[11]GB/T16886.10,醫(yī)療器械生物學評價第10部分：刺激與皮膚致敏試驗[S].

[12]GB/T 16886.11,醫(yī)療器械生物學評價第11部分：全身毒性試驗[S].

[13]YY/T 0149,不銹鋼醫(yī)用器械耐腐蝕性能試驗方法[S].

[14]YY/T 0313,醫(yī)用高分子產(chǎn)品包裝和制造商提供信息的要求[S].

[15]YY/T 0316,醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用[S].

[16]YY/T  0466.1,醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第 1 部分：通用要求[S].

[17]YY/T 0615.1,標示“無菌”醫(yī)療器械的要求第1部分：最終滅菌醫(yī)療器械的要求[S].

[18]YY/T 0681.1,無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南[S].