國(guó)家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布增材制造聚醚醚酮植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2022年第3號(hào)）

2022-02-28 16:00

為進(jìn)一步規(guī)范增材制造聚醚醚酮植入物的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《增材制造聚醚醚酮植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：增材制造聚醚醚酮植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則.doc

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
2022年2月28日

附件

增材制造聚醚醚酮植入物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)增材制造聚醚醚酮植入物注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否使用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用聚醚醚酮材料經(jīng)增材制造工藝生產(chǎn)，作用于骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織的無(wú)源植入性醫(yī)療器械。采用以聚醚醚酮為主體的復(fù)合材料增材制造的植入產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期目的為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》《無(wú)源植入器械通用名稱(chēng)命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)規(guī)范性文件的要求。本產(chǎn)品特征詞可包括“增材制造”“聚醚醚酮”。

2.分類(lèi)編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，分類(lèi)編碼為13或17，請(qǐng)結(jié)合具體產(chǎn)品預(yù)期用途，完善二級(jí)和三級(jí)分類(lèi)編碼。管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

產(chǎn)品注冊(cè)單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求。

4.型號(hào)規(guī)格

需提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分原則。對(duì)于存在多種型號(hào)、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號(hào)、規(guī)格的區(qū)別。需采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。

5.結(jié)構(gòu)組成

需提供所含組件描述、選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)、材料牌號(hào)信息、表面處理方式、交付狀態(tài)及有效期信息。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

1.1提供產(chǎn)品各型號(hào)的幾何結(jié)構(gòu)外形圖，充分描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)信息。

1.2申報(bào)資料中需明確相關(guān)材料牌號(hào)/商品名及符合的標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號(hào)/商品名及符合標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)超過(guò)原產(chǎn)國(guó)上市證明文件/說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的范圍。

1.3提供增材制造聚醚醚酮植入物的關(guān)鍵尺寸信息，如長(zhǎng)度、寬度、高度、直徑等體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征的尺寸及公差。

1.4明確各型號(hào)產(chǎn)品的劃分依據(jù)。

1.5提供產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理。

1.6提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸的設(shè)計(jì)依據(jù)。

2.產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報(bào)產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評(píng)價(jià)資料結(jié)論一致。適用范圍的描述需清晰準(zhǔn)確。

注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征，進(jìn)一步說(shuō)明其具體的適用人群、預(yù)期使用環(huán)境等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證（包括絕對(duì)禁忌證、相對(duì)禁忌證），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

3.包裝說(shuō)明

提供產(chǎn)品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無(wú)菌屏障系統(tǒng)等信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料（參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》）。注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品注冊(cè)上市前，需對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審需至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。評(píng)審結(jié)果需形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。申報(bào)資料格式需符合現(xiàn)行有效的《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求。

對(duì)于增材制造聚醚醚酮植入物，注冊(cè)申請(qǐng)人還需關(guān)注產(chǎn)品設(shè)計(jì)研發(fā)、生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，具體可參考附錄《增材制造聚醚醚酮植入物產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求》。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗(yàn)方法需依據(jù)有關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

2.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分的說(shuō)明

列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號(hào)、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格的劃分說(shuō)明。需包含以下產(chǎn)品相關(guān)信息：

2.1.1明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號(hào)/商品名及符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.2提供各型號(hào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖并標(biāo)識(shí)關(guān)鍵尺寸。

2.1.3提供產(chǎn)品關(guān)鍵尺寸信息，如長(zhǎng)度、寬度、高度、直徑等。

2.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)需包括以下適用內(nèi)容：

2.2.1產(chǎn)品表面質(zhì)量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。

2.2.2產(chǎn)品重要部位尺寸和公差。

2.2.3產(chǎn)品的力學(xué)性能，如硬度，強(qiáng)度等。

2.2.4多孔結(jié)構(gòu)形貌，如多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙梯度、孔內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。

2.2.5滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌性能。

2.2.6若滅菌使用的方法涉及出現(xiàn)殘留，需對(duì)允許的殘留量進(jìn)行規(guī)定，如采用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品的環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

2.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法;自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.4附錄

如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示復(fù)雜，則注冊(cè)申請(qǐng)人可以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示。

3.同一注冊(cè)單元內(nèi)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性，并提供典型性檢驗(yàn)樣品的確定依據(jù)。

4.研究資料

4.1物理和機(jī)械性能研究

根據(jù)產(chǎn)品適用范圍，結(jié)合產(chǎn)品植入部位承力模式、適用的具體產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則要求，明確植入物各項(xiàng)動(dòng)、靜態(tài)力學(xué)性能要求，提供性能驗(yàn)證報(bào)告。并提供性能指標(biāo)的確定依據(jù)和臨床可接受性論證資料。例如，個(gè)性化顱骨修復(fù)體需要評(píng)價(jià)抗沖擊性能。

4.2化學(xué)/材料表征研究

明確終產(chǎn)品材料的物理和化學(xué)性能指標(biāo)，包括但不限于紅外光譜、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度、冷卻結(jié)晶溫度、黏度、重金屬總量、結(jié)晶度、密度等。同時(shí)，提供各項(xiàng)性能指標(biāo)要求的確定依據(jù)及可接受性論述。

同時(shí)，需關(guān)注聚醚醚酮合成工藝可能產(chǎn)生的單體殘留和溶劑殘留，以及生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的殘留。必要時(shí)，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》對(duì)植入物原材料及加工過(guò)程引入的可瀝濾物的分析和評(píng)價(jià)。

4.3生物學(xué)特性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)要求，結(jié)合植入物的物理和化學(xué)信息、與人體接觸性質(zhì)和時(shí)間等，對(duì)終產(chǎn)品滿(mǎn)足生物學(xué)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)通?？赡馨?xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性。必要時(shí)開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)。

增材制造聚醚醚酮植入物應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可瀝濾化學(xué)物質(zhì)的存在及毒性的可接受性。

4.4細(xì)菌內(nèi)毒素

需要針對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行驗(yàn)證。

4.5清潔、滅菌研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL）。增材制造聚醚醚酮植入物的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

4.5.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

對(duì)于滅菌包裝交付產(chǎn)品，需提供滅菌工藝驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線(xiàn)種類(lèi)、輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告（其中具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)）。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制報(bào)告（具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)）。

需評(píng)價(jià)滅菌方法（包括不同輻照源）對(duì)于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗(yàn)證性能的確定依據(jù)、驗(yàn)證方案及報(bào)告以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)。

若使用的滅菌方法涉及殘留物，需明確殘留物信息、控制指標(biāo)及應(yīng)采取的具體處理方法和條件，論述可接受性并提供研究資料。

4.5.2最終使用者滅菌

對(duì)于非滅菌包裝交付產(chǎn)品，需明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產(chǎn)品推薦滅菌工藝驗(yàn)證報(bào)告。

4.6動(dòng)物試驗(yàn)研究

請(qǐng)根據(jù)《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》要求，結(jié)合動(dòng)物試驗(yàn)“替代、減少和優(yōu)化”原則及醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理原則判定開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的必要性。如需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)，請(qǐng)參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第二部分：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》進(jìn)行研究方案設(shè)計(jì)和實(shí)施質(zhì)量保證工作。具體產(chǎn)品適用情形還可參考相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則。

4.7穩(wěn)定性研究

4.7.1貨架有效期

注冊(cè)申請(qǐng)人需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。

4.7.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

注冊(cè)申請(qǐng)人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

該產(chǎn)品尚未列入免于進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的醫(yī)療器械目錄，注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，根據(jù)產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，選擇恰當(dāng)?shù)呐R床評(píng)價(jià)路徑，包括同品種醫(yī)療器械評(píng)價(jià)路徑和/或臨床試驗(yàn)路徑。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，提供生產(chǎn)工藝流程圖。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝概述、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測(cè)試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)，并對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性進(jìn)行確認(rèn)。

2.明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工序，提供特殊過(guò)程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工序的驗(yàn)證資料。對(duì)于可能影響終產(chǎn)品性能的內(nèi)容，如打印工藝，后處理工藝，清洗工藝等，需提供詳細(xì)的工藝驗(yàn)證資料。

3.明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

三、參考文獻(xiàn)

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[5]《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局國(guó)家衛(wèi)生健康委2019年第53號(hào)）[Z].

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[7]《無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2019年第70號(hào)）[Z].

[8]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）[Z].

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[15]《個(gè)性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》（2020年第62號(hào)）[Z].

[16]《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2020年第48號(hào)）[Z].

[17]《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2020年第48號(hào)）[Z].

[18]《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國(guó)家藥監(jiān)局2021年第75號(hào)通告）[Z].

[19]《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》（國(guó)家藥監(jiān)局2021年第75號(hào)通告）[Z].

[20]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)）[Z].

[21]《決策是否開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)）[Z].

[22]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)）[Z].

[23]《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)）[Z].

[24] GB/T 12417.1-2008《無(wú)源外科植入物骨接合與關(guān)節(jié)置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》[S].

[25] GB/T 35351-2017《增材制造術(shù)語(yǔ)》[S].

[26] GB/T 39329-2020《增材制造測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試件精度檢驗(yàn)》[S].

[27] YY/T 0640-2016《無(wú)源外科植入物通用要求》[S].

[28]YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》[S].

[29]ISO F2026-17 Standard Specification for Polyetheretherketone （PEEK） Polymers for Surgical Implant Applications[S].

[30]YY/T 1707-2020 《外科植入物植入醫(yī)療器械用聚醚醚酮聚合物及其復(fù)合物的差式掃描量熱法》[S].

[31]GB/T 1033.1-2008《塑料非泡沫塑料密度的測(cè)定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》[S].

[32]ISO 19227-2018 Implants for surgery—Cleanliness of orthopedic implants—General requirement[S].

附錄：增材制造聚醚醚酮植入物風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

附錄

增材制造聚醚醚酮植入物風(fēng)險(xiǎn)管理資料要求

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告以及相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。該風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)說(shuō)明：

-風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施;

-綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的;

-已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的包括出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

除此之外，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告還應(yīng)扼要說(shuō)明：

-在產(chǎn)品研制的初期階段，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的策劃，和所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃;

-說(shuō)明已識(shí)別了產(chǎn)品的有關(guān)可能的危害，并對(duì)其危害產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了估計(jì)和評(píng)價(jià);

-在降低風(fēng)險(xiǎn)措施方面，考慮了相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并有針對(duì)性地實(shí)施了降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和管理方面的措施;

-通過(guò)產(chǎn)品性能、成分等測(cè)試、生產(chǎn)工藝檢驗(yàn)、相關(guān)文件的審查、試生產(chǎn)等活動(dòng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證;

注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，生產(chǎn)制造等過(guò)程中有關(guān)可能的危害識(shí)別，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施舉例如下：

一、設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)控

（一）醫(yī)工交互

設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中醫(yī)工交互過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，例如醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)不能掌握工程團(tuán)隊(duì)的制造能力，或工程團(tuán)隊(duì)在設(shè)計(jì)中難以理解醫(yī)學(xué)需求等。為避免此類(lèi)的風(fēng)險(xiǎn)，注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《個(gè)性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》對(duì)增材制造聚醚醚酮植入物的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中醫(yī)工交互全流程進(jìn)行質(zhì)量控制，確保設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中各個(gè)環(huán)節(jié)的可追溯性，建議注冊(cè)申請(qǐng)人及企業(yè)建立互聯(lián)網(wǎng)交互平臺(tái)實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的醫(yī)工交互及其可追溯性;

（二）影像數(shù)據(jù)采集和重建

注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)《無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》明確醫(yī)學(xué)影像采集使用的軟硬件設(shè)備及采集和重建過(guò)程的關(guān)鍵要素。例如，CT數(shù)據(jù)采集需明確切片間距/層數(shù)、掃描層厚、單層分辨率/像素?cái)?shù)、視野和體位;三維重建需明確閾值分割、圖像修正（如降噪、平滑、填充等）、被簡(jiǎn)化或省略的幾何特征及其原因。

（三）植入物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)驗(yàn)證

建議根據(jù)GB/T 12417.1第4.1節(jié)所述功能特性，結(jié)合產(chǎn)品特性對(duì)植入物的結(jié)構(gòu)與功能特性進(jìn)行描述。包括但不限于以下方面：

1.植入物能否恢復(fù)患者植入部位的外形和功能。例如，個(gè)性化胸肋骨替代假體用于治療胸骨腫瘤切除造成的胸肋骨缺損的修復(fù)，起到保護(hù)臟器、恢復(fù)胸壁外觀效果的功能。個(gè)性化顱骨修復(fù)體適用于填補(bǔ)顱骨缺損、恢復(fù)外輪廓形態(tài)，保護(hù)顱腦的功能;

2.植入物是否為自體骨/異體骨或其他填充材料預(yù)留了空間;

3.植入物設(shè)計(jì)是否考慮了與周?chē)墙M織和其他組織結(jié)構(gòu)的連接和固定。例如，顱骨修復(fù)體需與顱骨接骨板釘、顱骨鎖等部件配合固定;

4.植入物設(shè)計(jì)是否存在缺陷，例如：引發(fā)積液風(fēng)險(xiǎn)。

（四）植入物力學(xué)性能驗(yàn)證

注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)植入物的力學(xué)性能進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于患者匹配產(chǎn)品，植入物的性能驗(yàn)證需涵蓋其注冊(cè)申報(bào)的所有尺寸范圍。可通過(guò)有限元分析、等效模型臺(tái)架試驗(yàn)或二者結(jié)合的形式驗(yàn)證。有限元分析報(bào)告中需根據(jù)植入物的解剖位置、應(yīng)用范圍、使用條件、預(yù)期性能、預(yù)期壽命和失效后果，明確植入物的額定安全系數(shù)及其評(píng)判方式。鑒于植入物種類(lèi)的多樣化，注冊(cè)申請(qǐng)人需自行提供個(gè)性化植入物的安全系數(shù)計(jì)算報(bào)告及額定安全系數(shù)的取值依據(jù)。對(duì)于不同類(lèi)型植入物，建議安全系數(shù)的計(jì)算原理如下：對(duì)于替代部分骨骼、長(zhǎng)期直接承擔(dān)人體載荷的植入物，需以材料的疲勞極限為破壞應(yīng)力進(jìn)行安全系數(shù)計(jì)算;對(duì)于短期承擔(dān)部分人體載荷或不直接替代承載骨骼的植入物，以材料的屈服極限或強(qiáng)度極限為破壞應(yīng)力進(jìn)行安全系數(shù)計(jì)算。有限元模型的建立和分析方法建議遵照《定制式個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

在植入物力學(xué)性能研究資料中，還需明確植入物在人體內(nèi)與骨或其他組織結(jié)構(gòu)之間的即刻和遠(yuǎn)期固定方式，并證明連接方式的可靠性。建議在力學(xué)分析中對(duì)連接部件的安全性予以體現(xiàn)，或單獨(dú)驗(yàn)證連接部件的可靠性。

此外，由于增材制造產(chǎn)品在性能調(diào)控方面的優(yōu)勢(shì)和特殊性，需考慮臺(tái)架試驗(yàn)、有限元模型中各部件材料屬性與終產(chǎn)品或模擬體內(nèi)受力環(huán)境中采用各材料的一致性。

（五）個(gè)性化設(shè)計(jì)優(yōu)化和驗(yàn)證

增材制造聚醚醚酮植入物的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)可能需通過(guò)有限元分析方法對(duì)植入物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)和強(qiáng)度驗(yàn)證，其風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自于模型與實(shí)際情況的差異性以及模型的誤差，包括但不限于：

1.有限元模型的幾何模型、材料屬性、邊界條件、載荷、接觸屬性等要素與植入物在體內(nèi)的實(shí)際力學(xué)環(huán)境的一致性與差異性;

2.對(duì)于增材制造產(chǎn)品，力學(xué)性能各向異性不可避免且在設(shè)計(jì)中難以預(yù)知，可能會(huì)導(dǎo)致在實(shí)際服役過(guò)程中沿力學(xué)性能薄弱方向破壞或失效;

3.有限元模型的數(shù)值誤差。

二、生產(chǎn)制造風(fēng)險(xiǎn)

（一）原材料

需選取與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能包括絲材、粒料或粉末，風(fēng)險(xiǎn)包括：

1.原材料需滿(mǎn)足植入醫(yī)療器械的生物相容性要求;

2.在不同增材制造工藝中，聚醚醚酮原材料的理化性能的穩(wěn)定性可能帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，例如擠出成形工藝中的熔體流動(dòng)速率、粉末床熔融工藝中的粉末流動(dòng)性;

3.原材料應(yīng)在良好生產(chǎn)質(zhì)量體系下生產(chǎn)，質(zhì)量可控且批次穩(wěn)定。

需選用與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能為絲材、粒料或粉末。提供原材料物理和化學(xué)性能質(zhì)控要求、確定依據(jù)和驗(yàn)證資料，至少包括YY/T 0660標(biāo)準(zhǔn)中紅外光譜、重金屬總量、黏度和相變溫度參數(shù)和要求。粉末需至少包括外觀、顆粒形貌、堆積密度、流動(dòng)性。

（二）增材制造成形

1.工藝類(lèi)型和步驟

需根據(jù)GB/T 35351標(biāo)準(zhǔn)要求明確所使用的增材制造工藝類(lèi)型。目前常用的工藝方法有材料擠出增材制造工藝和粉末床熔融增材制造工藝，材料擠出工藝的典型代表為熔融沉積成形。同時(shí)，明確后處理（熱處理、機(jī)械處理等）各步驟的工序。

2.增材制造能力匹配

2.1成形尺寸和精度

成形尺寸和精度需要滿(mǎn)足產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求。尺寸和精度測(cè)試應(yīng)選取能夠代表申報(bào)產(chǎn)品規(guī)格尺寸范圍的最差情形的標(biāo)準(zhǔn)試樣進(jìn)行測(cè)試。精度測(cè)試可參考GB/T 39329標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定內(nèi)容實(shí)施。

2.2成形密度

明確工藝成形實(shí)體樣件的密度。建議依據(jù)GB/T 1033.1《塑料非泡沫塑料密度的測(cè)定第1部分：浸漬法、液體比重瓶法和滴定法》進(jìn)行聚醚醚酮標(biāo)準(zhǔn)試樣的密度測(cè)試。根據(jù)測(cè)得密度與YY/T 0660標(biāo)準(zhǔn)所述的聚醚醚酮的最大密度相比，其比值為增材制造聚醚醚酮的相對(duì)密度。相對(duì)密度測(cè)試需選取能夠代表申報(bào)產(chǎn)品規(guī)格尺寸范圍的最差情形的標(biāo)準(zhǔn)試樣進(jìn)行測(cè)試。

3.工藝穩(wěn)定性

為避免不同批次的增材制造聚醚醚酮植入物的物理、化學(xué)和生物學(xué)性能變化的風(fēng)險(xiǎn)，需證明制備聚醚醚酮植入物所使用的所有增材制造設(shè)備和工藝的穩(wěn)定性，確保增材制造過(guò)程中的雜質(zhì)控制。制造裝備和工藝的穩(wěn)定性具體可表現(xiàn)在對(duì)于環(huán)境、加工精度和性能的控制。

3.1環(huán)境

涉及到醫(yī)療器械的生產(chǎn)，所使用聚醚醚酮植入物增材制造設(shè)備的加工生產(chǎn)區(qū)域（包括增材制造設(shè)備的外環(huán)境和后處理、組裝、包裝等）的潔凈度需滿(mǎn)足《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，增材制造設(shè)備內(nèi)部的潔凈度需不低于加工生產(chǎn)區(qū)域，設(shè)備內(nèi)部潔凈度需保證長(zhǎng)期穩(wěn)定。

3.2精度

需對(duì)不同批次增材制造精度穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)測(cè)，依據(jù)GB/T 39329標(biāo)準(zhǔn)要求在每個(gè)校準(zhǔn)周期對(duì)樣件精度進(jìn)行測(cè)試，用后一次測(cè)得的精度數(shù)據(jù)與前一次測(cè)得的精度數(shù)據(jù)之間的相對(duì)誤差表征增材制造精度均一性。

3.3性能

需對(duì)不同批次的增材制造性能進(jìn)行驗(yàn)證，依據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)的具體性能要求，根據(jù)已有標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每個(gè)校準(zhǔn)周期樣件的力學(xué)性能進(jìn)行測(cè)試，用后一次測(cè)得的性能數(shù)據(jù)與前一次測(cè)得的性能數(shù)據(jù)之間的相對(duì)誤差表征增材制造性能均一性。

4.力學(xué)性能評(píng)價(jià)

增材制造逐層疊加原理使制件存在力學(xué)性能各向異性，可能導(dǎo)致植入物在力學(xué)性能薄弱方向被破壞，評(píng)價(jià)增材制造聚醚醚酮樣件的力學(xué)性能時(shí)需考慮各向異性問(wèn)題，并確保結(jié)果在可接受范圍內(nèi)。需結(jié)合植入物實(shí)際受力情況，選取適用的測(cè)試項(xiàng)目驗(yàn)證制件力學(xué)性能滿(mǎn)足要求。如后處理工藝可能會(huì)影響產(chǎn)品力學(xué)性能，需在增材制造和后處理工藝后進(jìn)行力學(xué)測(cè)試。

表 增材制造聚醚醚酮力學(xué)性能測(cè)試依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)

（三）清潔和滅菌工藝

增材制造聚醚醚酮植入物的滅菌和包裝需使用符合YY/T 0640標(biāo)準(zhǔn)第9章和第10章的相關(guān)規(guī)定。

在清洗、滅菌過(guò)程中，需考慮包括多孔微結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品的孔隙率、比表面積對(duì)工藝有效性的影響，提供相應(yīng)的驗(yàn)證資料。對(duì)于以聚醚醚酮為主體的復(fù)合材料植入物，還需確認(rèn)所使用的清洗、滅菌方法對(duì)復(fù)合材料的適用性。

三、影響安全有效的其他因素

（一）個(gè)性化手術(shù)

植入物在臨床應(yīng)用前可借助數(shù)字模型或?qū)嵨锬Ｐ蛯?duì)手術(shù)植入物過(guò)程進(jìn)行模擬，確保其可植入性。

臨床手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自于手術(shù)植入過(guò)程中定位的準(zhǔn)確性，手術(shù)定位取決于醫(yī)生操作和配套的個(gè)性化手術(shù)導(dǎo)板的使用，因此術(shù)前還需考察增材制造聚醚醚酮植入物是否有配套手術(shù)工具。