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3D打印患者匹配下頜骨假體注冊審查指導(dǎo)原則
（2020年第62號）

為了更好地推動和規(guī)范3D打印患者匹配下頜骨假體的創(chuàng)新發(fā)展，指導(dǎo)注冊申請人進(jìn)行3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品的注冊申報，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對該類產(chǎn)品注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考，特制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是按照《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第70號）的內(nèi)容，對3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品注冊申報資料的一般性的原則要求，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導(dǎo)原則各項要求的適用性，并依據(jù)產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在對現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系，以及當(dāng)前3D打印患者匹配下頜骨假體研制技術(shù)和管理科學(xué)認(rèn)知水平下制定。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及技術(shù)和監(jiān)管科學(xué)的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門將對本指導(dǎo)原則的內(nèi)容進(jìn)行更新和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于可以實行注冊管理的3D打印患者匹配下頜骨假體，全部或部分通過增材制造加工工藝實現(xiàn)，不包括顳下頜關(guān)節(jié)假體。實行備案管理的定制下頜骨假體也可以參考本指導(dǎo)原則中適用的技術(shù)內(nèi)容。

3D打印患者匹配下頜骨假體用于治療創(chuàng)傷、良性腫瘤和畸形等多種原因?qū)е碌墓趋莱墒旎颊叩南骂M骨缺損與畸形等。根據(jù)假體在體內(nèi)應(yīng)力承載方式不同，可分為三類：（1）適用下頜骨節(jié)段性缺損并行骨移植修復(fù)時，輔助恢復(fù)下頜骨連續(xù)性、精確固位移植骨段并恢復(fù)下頜骨外形，術(shù)后早期主要由假體承擔(dān)應(yīng)力;或用于在下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置（簡稱“固位假體”）;（2）適用下頜骨節(jié)段性缺損且未行骨移植修復(fù)時，替代缺損區(qū)下頜骨組織及功能，完全由假體承擔(dān)應(yīng)力，并為最終的功能恢復(fù)奠定基礎(chǔ)（簡稱“替代假體”）;（3）適用修復(fù)下頜骨體積缺陷或輪廓畸形，填充缺損區(qū)域（簡稱“填充假體”）。

由于未涵蓋所有病理生理學(xué)風(fēng)險，預(yù)期用于惡性腫瘤、溶骨病等代謝性疾病的3D打印患者匹配下頜骨假體，含有藥物成分、細(xì)胞、組織工程材料、生物制品等生物活性物質(zhì)的生物3D打印患者匹配下頜骨假體，僅可部分參考本指導(dǎo)原則的要求。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）相關(guān)要求，可以根據(jù)產(chǎn)品實際情況，增加表征具體材料、3D打印具體工藝、患者匹配類型的特征詞。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與組成

描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應(yīng)明確材料的化學(xué)名稱、牌號及符合標(biāo)準(zhǔn)。

描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu)、形態(tài)設(shè)計的合理性。若下頜骨假體包含多孔結(jié)構(gòu)，應(yīng)對其多孔特征、宏微結(jié)構(gòu)變化等情況進(jìn)行描述。提供圖示說明下頜骨假體的使用情形，描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式，并明確所匹配使用的螺釘。

（三）型號規(guī)格

描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差。明確型號規(guī)格的劃分原則，例如以是否涉及單/雙側(cè)的髁突、冠突、下頜升支、下頜角、下頜體、頦結(jié)節(jié)等關(guān)鍵解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行劃分。精確描述各型號規(guī)格所匹配使用的螺釘產(chǎn)品。

（四）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理

應(yīng)將固位、填充、替代型假體的型號規(guī)格分別闡述作用機(jī)理。簡要說明下頜骨假體應(yīng)用的病癥情況，如骨腫瘤、骨缺損或骨折，明確下頜骨假體的適用部位、適應(yīng)證、人群、預(yù)期使用環(huán)境等。針對下頜骨假體的使用部位和使用情形，明確下頜骨假體的不同使用功能，包括固位、填充、替代型。根據(jù)下頜骨假體的使用功能分別闡述下頜骨假體作用機(jī)理。

（五）注冊單元劃分的原則

主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標(biāo)、適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。固位、填充、替代型假體可作為同一注冊單元進(jìn)行申報，其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）的相關(guān)要求。

（六）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

包括但不僅限于以下標(biāo)準(zhǔn)：

GB/T 33582-2017機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則

GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測方法

YY/T 0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用

YY/T 1427—2016外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動態(tài)腐蝕試驗的測試溶液和條件

YY/T 1552—2017外科植入物 評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法

YY/T 1655—2019骨接合植入物 接骨板和接骨螺釘微動腐蝕試驗方法

YY/T 0640—2016 無源外科植入物通用要求

ISO 17296-2:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock

ISO 17296-3:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods

ISO 17296-4:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing

ISO19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements

ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies

ISO/ASTM52915:2016 Specification for additive manufacturing file format （AMF） Version 1.2

ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts

ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles – Terminology

ISO/ASTM 52910:2018 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations

ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion

ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI （Extra Low Interstitial） with Powder Bed Fusion

ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials

ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes

FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

T/CAMDI 025-2019 定制式醫(yī)療器械力學(xué)等效模型

T/CAMDI 027-2019 匹配式人工顳下頜關(guān)節(jié)

（七）產(chǎn)品的預(yù)期使用范圍/方法

應(yīng)重點描述產(chǎn)品具體使用的解剖部位，明確植入該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識/培訓(xùn)，說明預(yù)期與申報產(chǎn)品配合使用的專用手術(shù)工具或其他植入物的型號規(guī)格。

（八）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，充分識別產(chǎn)品的個性化設(shè)計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。注意考慮假體的自重對生理關(guān)節(jié)的疲勞負(fù)重影響。

提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當(dāng)?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。參與人員的分工與專業(yè)技能情況應(yīng)進(jìn)行說明，包括 CT數(shù)據(jù)獲取、設(shè)計開發(fā)、制造、測試和包裝等多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。

（九）產(chǎn)品的研究要求

1.設(shè)計開發(fā)“輸入”的醫(yī)工交互

3D打印患者匹配下頜骨假體設(shè)計開發(fā)的醫(yī)工交互，應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則中具體要求。在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)可以采用“討論-審核”的過程控制方法，在影像建模、組織切除方案、假體曲面形態(tài)、螺孔位置、螺釘方向、螺紋部分的幾何參數(shù)設(shè)計等關(guān)鍵步驟，均由富有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生確認(rèn)，形成產(chǎn)品設(shè)計方案。對于骨移植病例，建議臨床醫(yī)生在完成同類10例以上已上市標(biāo)準(zhǔn)化接骨板固定的病例，且成功率達(dá)到90%以上時，方可進(jìn)行個性化3D打印下頜骨假體設(shè)計開發(fā)及手術(shù)規(guī)劃。對于正頜外科手術(shù)病例，建議臨床醫(yī)生在完成同類20例以上已上市標(biāo)準(zhǔn)化接骨板固定的病例，且成功率達(dá)到95%以上時，方可進(jìn)行個性化3D打印下頜骨假體設(shè)計開發(fā)及手術(shù)規(guī)劃。在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間可以采用同一病例“交叉復(fù)驗”，使假體設(shè)計呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，尤其是控制骨缺損邊界匹配和軟組織附著點設(shè)計的“變異度”?；颊哂跋駭?shù)據(jù)應(yīng)包括頜面部薄層CT影像及用于自體骨移植的供骨區(qū)CT影像。

在設(shè)計開發(fā)的“輸入”階段，3D打印患者匹配下頜骨假體應(yīng)注意如下內(nèi)容。

下頜骨為不規(guī)則骨，在生理條件下存在力學(xué)薄弱區(qū)（下頜角、頦部正中聯(lián)合、下頜骨體部、髁突頸部），假體的設(shè)計要充分考慮模擬生理條件下的應(yīng)力分布，避免應(yīng)力過度集中。下頜骨假體形態(tài)與固定位置的確定，應(yīng)由臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定，例如頰舌側(cè)軟組織受累情況、余留牙牙周及咬合關(guān)系、殘余骨舌側(cè)偏斜等等，盡量避免假體植入后出現(xiàn)軟組織穿通、傷及神經(jīng)、假體外露、損害欲保留牙齒牙根、固定失穩(wěn)等情況。3D打印下頜骨假體的設(shè)計應(yīng)考慮到對健側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)的影響，以及患者后期下頜種植牙修復(fù)的需要，固位假體應(yīng)盡量避開擬種植區(qū)域，或制定詳細(xì)的對策與計劃。

1.1固位假體的設(shè)計開發(fā)

固位假體主要用于在自體骨移植重建下頜骨病例中，精確恢復(fù)下頜骨的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)、外形和生理功能;還可用于下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置。固位假體的設(shè)計應(yīng)考慮到“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，對于萎縮性下頜骨等存在明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加假體的彈性模量，促進(jìn)下頜骨生長整合。對于正頜外科等下頜骨無明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例，應(yīng)當(dāng)盡可能使假體的彈性模量與下頜骨彈性模量接近，達(dá)到“應(yīng)力共享”，促進(jìn)下頜骨改建。對于“應(yīng)力遮擋”式假體，為避免長期應(yīng)力遮擋引起骨吸收，可以建議患者及術(shù)者在術(shù)后根據(jù)臨床情況對假體進(jìn)行拆除，一般為6-12個月內(nèi)拆除。對于“應(yīng)力共享”式假體，可以終身留置體內(nèi)。

1.2替代假體的設(shè)計開發(fā)

3D打印下頜骨替代假體主要用于下頜骨節(jié)段性缺損未行骨移植修復(fù)的病例，假體代替下頜骨缺損區(qū)域，并承擔(dān)全部應(yīng)力。與常規(guī)下頜骨重建術(shù)一致，設(shè)計時應(yīng)關(guān)注體部四段式與支體成形的角度。鑒于在目前的技術(shù)手段下，此類假體常常出現(xiàn)假體斷裂、外露等術(shù)后并發(fā)癥，建議臨床警示其僅用于臨時（一般為1-2年）修復(fù)下頜骨節(jié)段性缺損。

1.3填充假體的設(shè)計開發(fā)

3D打印下頜骨填充假體主要用于下頜骨連續(xù)性存在的下頜骨畸形整復(fù)，假體填充下頜骨體積缺陷區(qū)域，改善下頜骨外形。此類假體幾乎不承擔(dān)應(yīng)力，終身留置體內(nèi)。假體的設(shè)計應(yīng)充分考慮體積、質(zhì)量、材料惰性以及材料固位方式等。如需使用接骨板、接骨釘固定，還需考慮不同材料接觸界面的腐蝕等理化特征。

1.4應(yīng)急方案

注冊申請人應(yīng)當(dāng)制定完善的安全防范措施和風(fēng)險控制計劃，發(fā)生嚴(yán)重不良事件等緊急情況時，立即啟動應(yīng)急預(yù)案，采取防范控制措施，及時處置。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)定制式假體不能滿足臨床需求，可采用已上市的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品代替，如重建板、小型鈦板等。

1.5明確影像數(shù)據(jù)提取、處理與建模的細(xì)節(jié)，明確對組織固位、螺釘固定、曲面設(shè)計、實體設(shè)計、植骨槽設(shè)計、實體與非實體部分的過渡、髁突處理（確保處于關(guān)節(jié)窩內(nèi)）、頜間關(guān)系控制、預(yù)期牙列缺損/缺失整復(fù)、咬合關(guān)系的設(shè)計原則。

2.設(shè)計開發(fā)的驗證

方法可以包括制作試樣、設(shè)計評價、三維計算機(jī)模擬（有限元分析等）、臨床信息對比等，設(shè)計評價和臨床信息對比內(nèi)容應(yīng)明確檢測設(shè)備的評估方案和對比分析，比如設(shè)計數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)的對比分析、設(shè)計數(shù)據(jù)和生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)對比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)和臨床手術(shù)前缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對比。

3.材料表征

結(jié)合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能（粉末除外）等，明確各項性能指標(biāo)及其接受限值。

3.1材料表征過程的規(guī)范性。不同的材料屬性的表征方法不同，應(yīng)明確針對哪些材料屬性采用了什么表征方法。針對相應(yīng)的表征方法和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)明確測定或分析的標(biāo)準(zhǔn)流程、經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)測試人員、所采用設(shè)備的名稱、型號及參數(shù)設(shè)定、測定或分析的條件。測定或分析后應(yīng)對結(jié)果進(jìn)行解釋說明，并形成規(guī)范的材料表征報告，并由測試人員和審核人員簽章存檔。材料表征報告應(yīng)當(dāng)完備，細(xì)節(jié)陳述充分。

3.2材料表征的針對性。當(dāng)前市場有多種生物材料用于植入性骨的增材制造，如PEEK和鈦合金，針對不同材料屬性應(yīng)有相應(yīng)的表征方法。針對增材制造工藝的不同，應(yīng)明確工藝條件并提供相應(yīng)完備的材料表征報告。

3.3材料的力學(xué)性能表征。材料的力學(xué)性能表征包括3D打印后經(jīng)后處理的材料的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等。在此基礎(chǔ)上需要明確材料的彈性模量、泊松比、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等。材料力學(xué)性能的測定應(yīng)當(dāng)明確溫度、濕度、測定裝置及條件、試樣數(shù)量等，試樣的數(shù)量不能少于5個。材料力學(xué)性能表征應(yīng)采用符合下頜骨的力學(xué)載荷條件，并明確測定邊界，考慮最差情況的材料力學(xué)性能表征。力學(xué)試樣的設(shè)計規(guī)范應(yīng)參考國家金屬材料力學(xué)試樣相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

3.4多孔結(jié)構(gòu)的材料力學(xué)性能表征。由于患者匹配下頜骨假體多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計的差異性，導(dǎo)致了產(chǎn)品材料力學(xué)性能的改變，應(yīng)針對不同多孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計單元進(jìn)行材料力學(xué)性能的測定。若能界定最差情況的多孔結(jié)構(gòu)，可以僅對其進(jìn)行測定。

4.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能

4.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征須對產(chǎn)品的表面質(zhì)量、尺寸精度進(jìn)行檢測。對于多孔結(jié)構(gòu)，需要采用體視學(xué)方法、Micro-CT等方法表征3D打印多孔結(jié)構(gòu)，明確關(guān)鍵特征參數(shù)，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征也應(yīng)當(dāng)有規(guī)范的方法、操作流程和完備的表征報告控制結(jié)果的可靠性。以Micro-CT表征多孔結(jié)構(gòu)為例，表征過程需要專業(yè)人員，并明確采集設(shè)備的名稱、型號以及掃描方向、層厚、分辨率、視野、電壓電流、能量等參數(shù)符合要求。專業(yè)人員須對采集的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性進(jìn)行驗證評估，明確結(jié)構(gòu)表征的精度范圍。

4.2產(chǎn)品的機(jī)械性能

4.2.1性能測試

根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品動靜態(tài)力學(xué)性能測試，如剛度、屈服強(qiáng)度、極限強(qiáng)度、彈性模量、壓縮強(qiáng)度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。3D打印下頜骨假體可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法，與連接人體與假體的組件（如螺釘）共同進(jìn)行測試。機(jī)械測試性能試驗采用滿足治療預(yù)期的模型進(jìn)行測試，測試條件應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜。根據(jù)下頜骨假體固位、替代和填充功能的不同，對假體進(jìn)行針對性的性能測試，并分別明確接受標(biāo)準(zhǔn)或范圍。所有檢測項目應(yīng)建立規(guī)范的方法、操作流程和完備的檢測報告。

應(yīng)使用等效模型進(jìn)行機(jī)械試驗。等效模型應(yīng)為與申報產(chǎn)品經(jīng)過所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預(yù)期的結(jié)構(gòu)和尺寸。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機(jī)模擬（例如有限元分析）等方法。詳細(xì)內(nèi)容可參考相關(guān)指導(dǎo)原則。

對于安全性最差、有效性存疑最大的極端產(chǎn)品，也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的機(jī)械性能測試。

下頜骨假體中“固位假體”的測試結(jié)果應(yīng)與傳統(tǒng)接骨板釘系統(tǒng)的力學(xué)結(jié)果做對比。

4.2.2模擬論證

數(shù)值模擬需對建模方法進(jìn)行合理性論證，應(yīng)采用規(guī)范的方法、操作流程和完備的論證報告。有限元分析是最常用的方法，應(yīng)明確材料的本構(gòu)關(guān)系、產(chǎn)品的裝配關(guān)系、網(wǎng)格參數(shù)、邊界條件、部件間的相互作用關(guān)系、輸出參數(shù)等，確定有限元模型的可靠性。有限元分析應(yīng)對采用的材料本構(gòu)關(guān)系、力學(xué)承載邊界條件的合理性進(jìn)行論證評價。對于多孔結(jié)構(gòu)的植入物，應(yīng)采用相應(yīng)的材料屬性。有限元分析的建模、分析、結(jié)果評估及輸出、報告編寫須符合GB/T 33582-2017《機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則》。3D打印下頜骨假體應(yīng)注意分析螺釘與假體結(jié)合界面的應(yīng)力分布，將三種類型的假體分別進(jìn)行論證。

基于有限元分析進(jìn)行功能性評價，有限元建模和分析等均須符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則。針對機(jī)械性能試驗測試情況，建立等效的有限元模型對有限元分析進(jìn)行論證。有限元分析的優(yōu)勢在于對產(chǎn)品設(shè)計多參數(shù)的評價和產(chǎn)品植入后長期功能的預(yù)測評價，減少試驗測試的次數(shù)，提高時效性。因此，對產(chǎn)品的一些機(jī)械性能的評價，實驗手段無法實現(xiàn)或多參數(shù)測試的時間及費用成本太高，在有限元方法論證的基礎(chǔ)上，應(yīng)采用有限元模型進(jìn)行充分分析評價。針對植入物與骨/軟組織的連接界面，植入物固定孔的分布、數(shù)量、位置和形狀應(yīng)通過有限元分析進(jìn)行評價。

4.2.3機(jī)械性能的測試評估條件

下頜骨假體機(jī)械性能的測試和論證評估應(yīng)考慮符合下頜骨體內(nèi)生理活動的力學(xué)環(huán)境條件，包括假體使用的環(huán)境、肌肉骨骼的力學(xué)作用（如咀嚼、磨牙等動作產(chǎn)生的疲勞載荷）和骨質(zhì)情況，這些條件都對測試評估的結(jié)果有影響，產(chǎn)品機(jī)械性能的測試應(yīng)符合臨床患者使用的情況，采用滿足治療預(yù)期的至少原則模型進(jìn)行測試評估。同時，產(chǎn)品的機(jī)械性能應(yīng)明確其臨床使用的適用條件和容錯范圍。評估的條件在做不到精確具體的個性化的情況下，機(jī)械性能測試結(jié)果應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)意義，提供各項力學(xué)測試的標(biāo)準(zhǔn)差及極值，并考慮最差使用情況下力學(xué)環(huán)境條件。

最差情況的測試應(yīng)考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計的最差情況、制造工藝的最差情況、體內(nèi)使用力學(xué)環(huán)境的最差情況，針對不同的情況進(jìn)行相應(yīng)的測試評價。

最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時，可通過對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉(zhuǎn)能力、抗側(cè)彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù)。

5.生物相容性

申報產(chǎn)品的生物相容性評價應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進(jìn)行風(fēng)險評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)對3D打印后材料進(jìn)行必要的生物相容性試驗。鑒于3D打印下頜骨假體常常具有多孔結(jié)構(gòu)和隨之而來的金屬離子析出風(fēng)險，應(yīng)采用表面體積浸提比進(jìn)行浸提，并采用最長的浸提時間。同時應(yīng)考慮在模擬體液和體內(nèi)應(yīng)力環(huán)境下的動靜態(tài)長期腐蝕（例如組件間微動腐蝕）的影響，建議使用動態(tài)機(jī)械性能測試后的樣品進(jìn)行浸提，但應(yīng)注意排除性能測試引入雜質(zhì)的干擾。

6.動物試驗

6.1實驗設(shè)計原則

如無法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）具有一致性，可以使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評價，作為產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)確認(rèn)的證據(jù)之一。臨床前動物實驗設(shè)計應(yīng)著重注意如下幾個方面：

6.1.1動物模型的選擇：三種類型的下頜骨假體應(yīng)分別選擇最容易失效的類型建立大動物模型。動物模型的設(shè)計需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對實驗結(jié)果的影響，應(yīng)選擇骨骼成熟的大動物，遵循預(yù)期用途的近似原則。應(yīng)注意性別比的設(shè)定，避免過多使用雄性動物。

6.1.2實驗分組：實驗設(shè)計應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性。包括實驗組、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組（替代型假體除外），實驗組與對照組數(shù)量應(yīng)匹配。

6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）作為同類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品近似，以論述對照組選擇是否有可比性和合理性。

6.1.4觀察期的選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)置觀察時間點，通常需設(shè)置多個觀察時間點。

6.1.5觀察指標(biāo)的選擇：以骨整合實驗為例，根據(jù)實驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對樣品植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評價。應(yīng)關(guān)注假體植入后期軟組織相容性，明確各指標(biāo)的分級評分標(biāo)準(zhǔn)，對取出后假體應(yīng)進(jìn)行力學(xué)測試。

6.2實驗報告應(yīng)包含的項目和內(nèi)容

6.2.1實驗?zāi)康?/p>

注冊申請人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計特征和預(yù)期適用范圍，確定實驗?zāi)康?。對于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，確認(rèn)增材制造多孔結(jié)構(gòu)是否可與周圍骨形成骨整合。

6.2.2植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

6.2.3實驗動物

提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量，樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計學(xué)要求。動物實驗場所應(yīng)具備合格的動物飼養(yǎng)環(huán)境和條件，應(yīng)提供動物實驗倫理審查結(jié)論及批件。

6.2.4動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。

6.2.5觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標(biāo)。

6.2.6取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的放射影像檢查技術(shù)、組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。

6.2.7實驗結(jié)果

以骨整合實驗為例，包括肉眼和顯微鏡觀察結(jié)果。明確影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對樣品植入后部位的骨整合情況。明確取出后假體的力學(xué)測試結(jié)果。須提供定量信息的組間對比，對各時間點每組實驗動物的各觀察指標(biāo)進(jìn)行具體分析，判定實驗組與對照組在各項指標(biāo)中的異同。

6.2.8結(jié)果評價

以骨整合實驗為例，報告應(yīng)包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應(yīng)的綜合評價及比較。固位假體應(yīng)當(dāng)重點評價骨斷端愈合及新骨形成情況、下頜骨/軟組織形態(tài)與術(shù)前設(shè)計吻合度等;替代假體應(yīng)當(dāng)重點評價假體-下頜骨/軟組織界面結(jié)合情況、假體應(yīng)力疲勞等;填充假體應(yīng)當(dāng)重點評價固位情況、局部組織反應(yīng)等。同時應(yīng)評價取出后假體力學(xué)性能與植入前的差異。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上不應(yīng)選擇等效模型產(chǎn)品進(jìn)行注冊檢驗，而應(yīng)是各類型及型號規(guī)格中的典型性終產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能要求

基于產(chǎn)品研究結(jié)果，3D打印患者匹配下頜骨假體成品應(yīng)考慮下列性能要求，必需時可對半成品規(guī)定性能要求：

1.產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

針對金屬粉末材料，應(yīng)測定材料的化學(xué)成分組成（單一和總和元素限量、氫含量、氧含量等）、純凈度、顆粒形狀（圓形度/球形度）、比表面積、粒徑及粒度、松裝密度、振實密度、流動性等。針對聚合物材料，如PEEK，應(yīng)測定材料的化學(xué)成分組成、線徑、密度、熱性能、力學(xué)性能（如適用）等。針對非金屬無機(jī)材料，應(yīng)測定相應(yīng)的理化指標(biāo)，例如化學(xué)成分組成、平均相對體積密度、微觀結(jié)構(gòu)、材料強(qiáng)度、硬度、楊氏模量、疲勞性能等。

打印后樣件的力學(xué)性能測試包括拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等方面，測定的環(huán)境、設(shè)備、測定條件、試樣數(shù)量等應(yīng)符合要求。對于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計、不同3D打印工藝下的產(chǎn)品，須明確最差情況，并對其進(jìn)行力學(xué)性能的測試。若打印設(shè)備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對力學(xué)性能有影響，應(yīng)分別制定性能指標(biāo)。

2.產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度

應(yīng)符合臨床使用要求，例如評價產(chǎn)品與所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。

下頜骨假體的表面質(zhì)量應(yīng)符合其臨床置換要求，滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。生物涂層的表面質(zhì)量應(yīng)考慮與周圍骨組織的作用，多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量應(yīng)考慮骨長入的性能。

下頜骨假體的尺寸精度應(yīng)滿足假體與周圍骨組織的匹配性和適用性要求，替換患者骨缺損或骨腫瘤的部分，同時，下頜骨假體的尺寸精度應(yīng)考慮一定的允許誤差（平均誤差與最大誤差），特別固定端面的尺寸精度。必要時可根據(jù)病情與手術(shù)需要，在誤差與精度范圍內(nèi)針對某些的幾何參數(shù)提供多個備選規(guī)格，以便應(yīng)對臨床醫(yī)師手術(shù)規(guī)劃與術(shù)中實際截骨之間的偏差。假體的匹配性和適用性可通過體外試驗進(jìn)行測試，假體滿足與3D打印的患者骨模型相匹配，植入物固定端面與骨切口匹配貼合。

下頜骨假體的型號規(guī)格應(yīng)包括所有可能的幾何尺寸（長、寬、高、弧度）范圍邊界，明確孔（包括固定孔和減重孔）的位置、大小、分布、固定方向及其確立依據(jù)。所使用的接骨釘產(chǎn)品及型號規(guī)格可參考YY0018-2016《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》的表征項目明確結(jié)構(gòu)與尺寸參數(shù)。

下頜骨假體的的設(shè)計要素應(yīng)綜合考慮不同解剖部位的骨性結(jié)構(gòu)，包括顳肌、咬肌、翼內(nèi)肌、下頜舌骨肌、二腹肌等咀嚼肌的附著固定點、軟組織復(fù)位孔、螺釘固定孔位置，避免形成死腔。存在涉及到髁突的情況，還應(yīng)明確規(guī)定髁突的縮小比例、髁突中心距與原關(guān)節(jié)突中心距誤差。假體體部與牙根尖的距離、與患者上頜咬合關(guān)系的定位、軟組織接觸面的倒圓半徑因素也應(yīng)在設(shè)計時考慮。

3.產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，例如仿生多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、絲徑、孔隙率等。

針對具有多孔結(jié)構(gòu)的植入物，應(yīng)對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行測定評價，包括孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等，并與設(shè)計參數(shù)對比分析3D打印產(chǎn)品的精度。

針對未有孔洞設(shè)計的植入物，應(yīng)對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不應(yīng)出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良等缺陷。

4.產(chǎn)品的功能性性能要求

產(chǎn)品整體的性能要求包括靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向壓縮強(qiáng)度、動態(tài)軸向剪切強(qiáng)度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩、動態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評價、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動態(tài)疲勞、翹曲變形性能、表面殘余應(yīng)力等。這些性能應(yīng)與假體分類相適應(yīng)，應(yīng)按照假體結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能研究資料結(jié)果選擇適合的項目和指標(biāo)。

下頜骨假體的功能性評價應(yīng)考慮兩種測試狀態(tài)：骨-軟組織-假體的力學(xué)性能測試和假體的力學(xué)性能測試。骨-軟組織-假體的力學(xué)性能測試著重評價植入物在植入狀態(tài)下的安全性、匹配性和骨/軟組織固定方式的可靠性，評估模擬臨床受力模型下的假體應(yīng)力風(fēng)險。假體的力學(xué)性能測試著重評價產(chǎn)品自身結(jié)構(gòu)的失效安全性和力學(xué)極值，尤其近關(guān)節(jié)部位的功能區(qū)域。應(yīng)根據(jù)下頜骨假體固位、替代和填充的不同應(yīng)用情景，建立有針對性的評價標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品的功能性測試條件應(yīng)考慮模擬人體的力學(xué)使用環(huán)境，有統(tǒng)計學(xué)意義的體內(nèi)力學(xué)數(shù)據(jù)可作為載荷邊界條件的來源，同時產(chǎn)品的性能還應(yīng)當(dāng)在靜態(tài)力學(xué)承載數(shù)據(jù)分布邊界的條件下進(jìn)行風(fēng)險評價，應(yīng)評估動態(tài)疲勞情況下的假體失效風(fēng)險。建議接近顳下頜部位的靜態(tài)力學(xué)性能測試的極限壓縮載荷應(yīng)不低于2500N，替代假體的接近顳下頜部位的壓縮疲勞載荷峰值不低于497N，12Hz周期下循環(huán)1000萬次后不得有失效、裂隙和不連續(xù)缺陷。

產(chǎn)品的功能性評價應(yīng)以其機(jī)械性能處于風(fēng)險邊界范圍為依據(jù)，因此產(chǎn)品技術(shù)要求中需要明確產(chǎn)品機(jī)械性能的風(fēng)險邊界范圍，與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)幾何尺寸相對應(yīng)，考慮產(chǎn)品有無出現(xiàn)應(yīng)力集中等引起的失效風(fēng)險。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對終產(chǎn)品制定，性能指標(biāo)檢驗方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。

5.產(chǎn)品的無菌檢測。

應(yīng)確認(rèn)滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份，滅菌工藝應(yīng)參考相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，例如WS310.2/2016《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》、ISO11737/2:2018《醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第2部分：用于滅菌過程的定義、確認(rèn)和維護(hù)的無菌試驗》等。無菌檢測按GB/T14233.2-2005和中華人民共和國藥典無菌檢查法規(guī)定進(jìn)行。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

患者匹配下頜骨假體應(yīng)整合臨床評價、動物實驗和功能試驗、數(shù)值模擬等方法，進(jìn)行綜合風(fēng)險評估。臨床評價可以依據(jù)風(fēng)險要素進(jìn)行設(shè)定，評估對風(fēng)險要素的控制程度。

患者匹配下頜骨假體臨床評價的目標(biāo)是在動物實驗和功能試驗的基礎(chǔ)上，獲得進(jìn)一步的安全性和有效性的設(shè)計確認(rèn)證據(jù)，并通過真實世界累積設(shè)計輸入的迭代數(shù)據(jù)。

如通過上市前臨床試驗評價產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的相應(yīng)要求，臨床試驗單位應(yīng)為已備案的臨床試驗機(jī)構(gòu)。

1.關(guān)于“無可替代”產(chǎn)品情形

目前頜骨修復(fù)可以采用金屬重建板或自體骨移植結(jié)合金屬重建板的方式，故患者匹配下頜骨假體不屬于“無可替代產(chǎn)品”情形，該類產(chǎn)品臨床試驗設(shè)計應(yīng)參照隨機(jī)、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，鑒于患者匹配造成的組內(nèi)差異性及風(fēng)險不確定性，該產(chǎn)品建議進(jìn)行優(yōu)效性試驗。

若通過同品種評價及實驗室和動物實驗證據(jù)證明為“無可替代”，即當(dāng)前無其他任何治療方案，應(yīng)按照流行病學(xué)的規(guī)范的觀察性研究進(jìn)行臨床試驗設(shè)計，包括統(tǒng)計學(xué)設(shè)計。可參考《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中相關(guān)要求。

觀察性研究應(yīng)關(guān)注使用過程中發(fā)生的不良事件、使用過程中臨床醫(yī)生操作性能、植入假體的初始穩(wěn)定性與適配性、患者的功能恢復(fù)、下頜骨外形恢復(fù)及生存質(zhì)量的早期改善等。

2.上市前臨床試驗

對患者匹配下頜骨假體應(yīng)設(shè)立陽性對照，對照組可選擇現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品（如下頜骨重建接骨板、小型鈦板）的陽性療法，參照隨機(jī)、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進(jìn)行臨床試驗設(shè)計。不同于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，鑒于“患者匹配”的動態(tài)設(shè)計原理，并且隨患者序貫入組而產(chǎn)生設(shè)計開發(fā)的病患間“迭代改進(jìn)”，臨床試驗應(yīng)總體設(shè)計為優(yōu)效性檢驗，可以考慮將上市前及上市后的臨床試驗進(jìn)行統(tǒng)一設(shè)計。三種類型的下頜骨假體應(yīng)選擇所申報產(chǎn)品中最容易失效的類型進(jìn)行臨床試驗，為確保臨床試驗的基線風(fēng)險可控，若出現(xiàn)三種類型假體的數(shù)據(jù)，應(yīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計。

通用原則可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）和《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則僅提示患者匹配下頜骨假體應(yīng)特別關(guān)注的問題。

2.1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)嚴(yán)格遵從患者獲益的前提，從必需進(jìn)行個性化治療的患者人群中選出受試者，這部分內(nèi)容是設(shè)計開發(fā)“策劃”階段的評審結(jié)果，可參考相關(guān)指導(dǎo)原則。在此基礎(chǔ)上，注冊申請人及臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征制定其臨床試驗的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對象應(yīng)被排除。本指導(dǎo)原則所涉及患者匹配下頜骨假體，應(yīng)注意是否將髁突病變納入排除標(biāo)準(zhǔn)，骨移植情況應(yīng)進(jìn)行明確和限定。

2.2個性化醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求

為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險，應(yīng)針對不同型號規(guī)格的下頜骨假體，建立手術(shù)操作的文本及圖示，以規(guī)范手術(shù)的實施。根據(jù)需要選擇計算機(jī)導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進(jìn)行精確手術(shù)，以確保個性化醫(yī)療器械的精準(zhǔn)安裝。

2.3臨床試驗隨訪時間

臨床試驗的隨訪時間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲取，針對個性化3D打印下頜骨假體與下頜骨解剖結(jié)構(gòu)相匹配的特點，臨床試驗可重點考察假體的適配性與穩(wěn)定性，以及下頜骨術(shù)后的外形對稱性。固位假體、填充假體臨床試驗隨訪時間至少3-6個月，替代假體臨床試驗隨訪時間至少1年。隨訪內(nèi)容包括患者主訴、體格檢查、影像評價、功能評估、外形評估、不良事件等各項評價指標(biāo)。

2.4臨床試驗評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

對于需進(jìn)行臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同，參考現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品（下頜骨重建接骨板、小型鈦板）或根據(jù)病變部位特點設(shè)立主要評價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)，并明確評估方法。評價指標(biāo)的設(shè)定應(yīng)與后文中的上市后臨床研究的長期隨訪指標(biāo)相吻合。

2.4.1主要評價指標(biāo)

固位假體的主要評價指標(biāo)應(yīng)當(dāng)考慮下頜骨各骨段間愈合程度、骨吸收率、骨段位置與術(shù)前設(shè)計的重合度等。替代假體的主要評價指標(biāo)應(yīng)當(dāng)考慮假體穩(wěn)定性、假體表面軟組織厚度變化等。填充假體的主要評價指標(biāo)應(yīng)當(dāng)考慮下頜骨左右對稱性、假體表面軟組織反應(yīng)等。

2.4.2次要評價指標(biāo)

次要評價指標(biāo)是與試驗?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)，如手術(shù)持續(xù)時間、術(shù)后張口度、下頜骨左右對稱性、上下頜牙弓匹配度、頜間距離、TMJ功能（TMD發(fā)生率）與相應(yīng)的錐型束CT（必要時聯(lián)合螺旋CT）影像檢查等，骨移植病例還需觀察軟組織皮瓣萎縮率，材料松動、感染、外露、斷裂等不良事件，若有牙列整復(fù)，應(yīng)關(guān)注相應(yīng)的炎癥反應(yīng)。

2.5對照產(chǎn)品的選擇

對開展臨床試驗的個性化醫(yī)療器械，對照產(chǎn)品應(yīng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實并得到公認(rèn)的產(chǎn)品如下頜骨重建接骨板、小型鈦板等。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)證與試驗產(chǎn)品應(yīng)具有可比性，應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)，注意臨床試驗機(jī)構(gòu)歷史同期病例數(shù)據(jù)或臨床研究文獻(xiàn)中的病情（病因、病情分級、分期、分型）應(yīng)與臨床試驗擬入選病情一致。

2.6統(tǒng)計設(shè)計及分析方法

患者匹配產(chǎn)品可預(yù)先設(shè)計早中期的階段性指標(biāo)，控制試驗組內(nèi)個體間的變異度，鼓勵成組序貫設(shè)計等帶有期中分析特點的動態(tài)適應(yīng)性設(shè)計或者可變多階段設(shè)計，以進(jìn)行治療適應(yīng)性的隨機(jī)化入組分配，并在期中分析時判斷提前終止試驗的可行性。

應(yīng)預(yù)先設(shè)定多個期中分析及樣本量調(diào)整條件，和相應(yīng)的調(diào)整方案，注意數(shù)據(jù)破盲的程序、程度及偏倚校正方法。一般預(yù)先設(shè)定數(shù)據(jù)監(jiān)察規(guī)程，而不能在申報注冊前隨意中止或終止臨床試驗，或進(jìn)行事后分析或數(shù)據(jù)編輯或挖掘。多階段設(shè)計應(yīng)注意概率密度的變化，研究各階段之間的相互關(guān)聯(lián)和相互作用，以及對假設(shè)檢驗把握度和研究偏倚的相互影響。

由于臨床變異度較大，建議進(jìn)行亞組的動態(tài)適應(yīng)性設(shè)計，但必須預(yù)先設(shè)定各亞組的I類錯誤消耗函數(shù)以及把握度重估的節(jié)點、條件和程序，期中分析應(yīng)注意多重檢驗所帶來的問題。個性化設(shè)計的手術(shù)及植入物，實質(zhì)上造成了臨床研究的基線風(fēng)險，所以，應(yīng)保守地進(jìn)行協(xié)變量調(diào)整，明確各亞組研究效應(yīng)值與基線風(fēng)險的相關(guān)性。

由于各種非隨機(jī)化混雜因素造成的偏倚，會有更多協(xié)變量并存，需要更高階的統(tǒng)計概念和工具，包括但不限于貝葉斯方法、IPD Meta分析、Meta回歸、廣義線性多因素回歸與相關(guān)性分析、傾向性評分、多重性校正等，注意對截尾數(shù)據(jù)處理方案的預(yù)先設(shè)定（如運用COX比例風(fēng)險模型）。

（十三）產(chǎn)品的不良事件記錄

應(yīng)按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報告應(yīng)參考通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，及時、準(zhǔn)確上報。對于嚴(yán)重不良事件，如假體斷裂、外露等，需要患者住院治療或延長住院時間的，還應(yīng)當(dāng)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)會同生產(chǎn)方共同檢測假體質(zhì)量，并同時報告給其他使用該類假體的研究機(jī)構(gòu)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

（十四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）要求，還應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

除已批準(zhǔn)信息外，說明書和標(biāo)簽中應(yīng)明確產(chǎn)品為個性化醫(yī)療器械，補(bǔ)充患者特征標(biāo)識、臨床醫(yī)生書面確認(rèn)產(chǎn)品設(shè)計方案的信息或文件編號及其他需要補(bǔ)充的信息。

產(chǎn)品說明書中應(yīng)重點闡述患者匹配植入手術(shù)的要求和注意事項，相關(guān)細(xì)節(jié)內(nèi)容應(yīng)緊密結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則中手術(shù)規(guī)劃的相關(guān)內(nèi)容。

（十五）上市后研究要求

1.長期隨訪與康復(fù)鍛煉規(guī)劃

鑒于個體化設(shè)計的變異性，臨床試驗結(jié)局的把握度和統(tǒng)計學(xué)顯著性會受到影響，為確保長期統(tǒng)計學(xué)穩(wěn)定性和最終循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度，應(yīng)提供上市后臨床研究計劃。注冊人應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同進(jìn)行有計劃的長期（1-3年以上）病例隨訪，并匯總分析臨床隨訪數(shù)據(jù)，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品設(shè)計參數(shù)。隨訪內(nèi)容既包括3D打印下頜骨假體的適配性與穩(wěn)定性評估，又包括下頜骨“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)評估、假體周圍炎癥評估等。

注冊人應(yīng)按照既定的上市后隨訪研究方案，對植入人體的所有產(chǎn)品分別進(jìn)行長期的上市后隨訪研究。隨訪期限至少截止于注冊證延續(xù)或許可變更前，隨訪指標(biāo)至少應(yīng)包括每一例患者的面部形態(tài)（例如中線偏斜、頦部過寬或不對稱等）、張口度、張口運動、上下頜位咬合關(guān)系、生活質(zhì)量評分、全口曲面斷層片、頭影測量正側(cè)位片、假體失效（變形、松動、移位、斷裂、暴露）、頜面部疼痛、假體翻修情況（翻修原因、頻次;個體的假體生存期及群體的假體累積生存率）、并發(fā)癥（術(shù)后感染、漏管、傷口開裂、雙側(cè)下頜部疼痛、腫脹、鄰近軟組織應(yīng)力損傷、下頜肌肉痙攣、血腫形成;雙側(cè)下頜部慢性或反復(fù)性疼痛、周圍性神經(jīng)系統(tǒng)疾病;由于軟組織粘連、異位骨化、雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)強(qiáng)直或關(guān)節(jié)窩周圍組織吸收造成關(guān)節(jié)移動受限、顳下頜關(guān)節(jié)或髁突移位/脫位;植入物的排異或過敏反應(yīng);等等）及相應(yīng)干預(yù)措施和臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)局等，并將上述上市后隨訪研究資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，形成臨床研究報告。注意包含上市前臨床研究中的臨床效應(yīng)值（包括安全性評價指標(biāo)與有效性主要評價指標(biāo)），以上市前臨床試驗病例數(shù)為群組統(tǒng)計單元，與前序病患在相同“信息日期”下的臨床效應(yīng)值進(jìn)行統(tǒng)計對比，明確顯著水平和把握度的變化;注意依據(jù)各型號產(chǎn)品先驗信息建立統(tǒng)計亞組，提供分層隨訪結(jié)果的多因素回歸分析。在延續(xù)或許可變更時，注冊人應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)及文件的要求提供詳盡的質(zhì)量跟蹤報告，以及該產(chǎn)品上市后隨訪研究的統(tǒng)計分析報告與臨床研究報告，包括分階段報告，及累積不同統(tǒng)計單元后的總體統(tǒng)計分析和研究報告。

應(yīng)針對每一位患者制定個性化的術(shù)后康復(fù)鍛煉規(guī)劃，指導(dǎo)患者建立新的活動和生活習(xí)慣，以配合和保護(hù)假體。不同患者的下頜骨假體承擔(dān)應(yīng)力的大小不同，應(yīng)當(dāng)對術(shù)后張口訓(xùn)練時機(jī)進(jìn)行個性化評估。對于承擔(dān)下頜骨大部分應(yīng)力的固位假體，為了避免下頜骨缺乏應(yīng)力刺激導(dǎo)致骨吸收，需進(jìn)一步評估其假體拆除時機(jī)。牙列修復(fù)一般在術(shù)后半年后進(jìn)行，應(yīng)針對各類修復(fù)方法，如種植體固定義齒、覆蓋義齒、局部可摘義齒等，研究各類下頜骨假體設(shè)計對牙列修復(fù)的影響，逆向推導(dǎo)并改進(jìn)下頜骨假體設(shè)計。

定制式假體應(yīng)按照《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局、中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公告2019年第53號）完成年度生產(chǎn)和使用報告。

2.設(shè)計開發(fā)交叉復(fù)驗研究

注冊人應(yīng)參考臨床試驗交叉設(shè)計中“交叉干預(yù)”的理念，由不同臨床醫(yī)師和工程師相互進(jìn)行盲態(tài)交叉設(shè)計復(fù)驗，并與既有植入假體的設(shè)計參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計對比，驗證細(xì)化后的產(chǎn)品設(shè)計規(guī)范，使假體設(shè)計呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，即不同醫(yī)師針對同一病患所設(shè)計出的參數(shù)差異局限于毫米級。在取得批量的術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)后，注冊人與醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)共同對3D打印定制下頜骨假體的設(shè)計方案、手術(shù)細(xì)節(jié)與隨訪結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗，縮短醫(yī)工交互設(shè)計曲線與臨床醫(yī)師學(xué)習(xí)曲線。

對植入人體的所有產(chǎn)品的STL文件中的變量值，注冊人應(yīng)按型號進(jìn)行分類統(tǒng)計，明確其統(tǒng)計學(xué)分布的統(tǒng)計描述值。所統(tǒng)計的參數(shù)包括但不限于注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計規(guī)范中規(guī)定的高度、角度、長度、寬度、厚度、孔徑、孔間距、孔邊距、髁突直徑等幾何參數(shù)。

對植入人體的所有產(chǎn)品的有限元分析結(jié)果中的各變量值及計算結(jié)果，注冊人應(yīng)按型號進(jìn)行統(tǒng)計匯總，明確其統(tǒng)計學(xué)分布的統(tǒng)計描述值，包括基于交叉設(shè)計驗證所提示的各變量值的可能的置信區(qū)間，以及FEA結(jié)果尤其疲勞應(yīng)力值的置信區(qū)間。所統(tǒng)計的參數(shù)包括但不限于產(chǎn)品研究資料中FEA的受力點設(shè)定、載荷分布方式、載荷及約束等邊界條件、模型簡化方式、表面加工處理對分析模型和材料力學(xué)性能參數(shù)的修正、最大主應(yīng)力、應(yīng)變和位移等，對已植入假體的有限元分析中的數(shù)值進(jìn)行匯總形成數(shù)據(jù)集并統(tǒng)計，尤其應(yīng)力參數(shù)，若新假體處于數(shù)據(jù)集之外，則新假體面臨新的應(yīng)力風(fēng)險（新的最差情況），該假體應(yīng)進(jìn)行植入前的動靜態(tài)力學(xué)測試，并納入數(shù)據(jù)集進(jìn)一步匯總統(tǒng)計。

在延續(xù)注冊時，注冊人應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)及文件的要求提供詳細(xì)的統(tǒng)計分析報告，并與臨床研究報告共同形成設(shè)計風(fēng)險分析總結(jié)報告。

3.假體取出后研究

如因預(yù)期或非預(yù)期等各種原因?qū)е略俅问中g(shù)取出3D打印下頜骨假體，注冊人應(yīng)負(fù)責(zé)回收3D打印下頜骨假體，并結(jié)合患者的個體化情況進(jìn)行屈服強(qiáng)度、彈性模量、表面結(jié)構(gòu)等進(jìn)一步研究，積累批量數(shù)據(jù)，進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計方案及制造工藝。假體取出分析應(yīng)符合GB/T 25440-2010《外科植入物的取出與分析》系列標(biāo)準(zhǔn)的要求。

三、參考資料

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）

6.《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局、中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會公告2019年第53號）

7.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

8.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

9.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

10.《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋