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硬腦（脊）膜補片注冊技術審查指導原則
（2020年第48號）

本指導原則旨在為藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術審評提供技術指導，同時也為注冊申請人進行硬腦（脊）膜補片的注冊申報提供參考。

本指導原則系對硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的科學依據(jù)及相關資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則所涉及的硬腦（脊）膜補片是指用于硬腦膜和/或硬脊膜缺損修補的片狀材料類產(chǎn)品。材質涵蓋聚四氟乙烯/聚氨酯類等不可吸收合成材料、聚乳酸/聚己內酯等可吸收合成材料、動物源性材料、同種異體材料及不同材料的組合等。

其他材料制備的硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品可參考本指導原則中適用的部分。

二、注冊單元劃分

不同的材料化學成分（不包括染料）、不同的生物來源的產(chǎn)品需劃分為不同的注冊單元。不同結構設計（如孔隙結構）、不同加工處理方式導致產(chǎn)品性能指標不同時需劃分為不同的注冊單元。同時可適用于硬腦膜和硬脊膜的同一產(chǎn)品可作為同一注冊單元申報。

三、注冊申報資料要求

注冊申報資料按照國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊相關規(guī)章進行提供，尤其注意以下幾方面內容：

（一）綜述資料

1. 參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）等相關文件規(guī)范產(chǎn)品通用名稱。

2. 闡述產(chǎn)品工作原理、作用機理，預期與人體接觸部位、接觸方式、作用時間。

3. 產(chǎn)品結構描述及相應圖示：闡述產(chǎn)品結構與組成并提供產(chǎn)品整體結構示意圖、局部細節(jié)示意圖（如分層結構圖示）、產(chǎn)品清晰照片、掃描電鏡表征照片（如表面結構及孔隙特性）。

4. 產(chǎn)品基本信息示例：形狀，尺寸（長度、寬度、厚度、單絲直徑、孔尺寸、孔隙率等適用項目），多層補片各層間連接方式描述（如縫合、粘合、機械壓合等），單位體積質量等。

按照如下表格形式分別列出產(chǎn)品的基本信息（可根據(jù)具體情況增減項目）：

5. 闡述產(chǎn)品所有組成材料（包括所用基質材料、交聯(lián)劑等所有生產(chǎn)過程中加入的成分）的規(guī)范的材料化學名稱、化學結構式/分子式、材料代號/牌號（若有）、材料商品名（若有）等，混合材料請明確各自比例。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質證明文件、供銷關系證明文件（供銷協(xié)議）、質量標準及測試報告、材料分析證明、材料安全數(shù)據(jù)表（若適用）等。若原材料為自行合成，應提供材料生產(chǎn)過程中的質量控制標準及相關的驗證報告。對于適用相關材料國家標準/行業(yè)標準的原材料，應提供原材料符合標準的驗證報告。

6. 明確申報產(chǎn)品型號、規(guī)格的表述方式，闡述各型號、規(guī)格間的異同點。

7. 明確產(chǎn)品包裝材料、保存液成分（如有），詳細提供用于維持器械無菌的包裝描述。必要時，提供相關包裝圖示及照片。

8. 明確適用人群信息，對于目標適用人群包括新生兒、兒童及生長發(fā)育中青少年的產(chǎn)品，提供產(chǎn)品對于以上目標人群適用性的支持性資料。

9. 提供參考的同類產(chǎn)品（境內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的對比情況。

（二）研究資料

1. 產(chǎn)品性能研究

（1）詳述產(chǎn)品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

（2）提供終產(chǎn)品性能驗證資料，包括但不限于以下性能：拉伸強度，頂破強度，縫合強度（如需縫合），連接/結合強度（如有多層結構或由不同部件連接），斷裂伸長率，防滲透性能等。對于動物源性材料及同種異體材料產(chǎn)品，驗證資料的提供還需考慮產(chǎn)品的免疫原性，如對于脫細胞基質材料需考慮能夠反映脫細胞程度的質量控制指標，提純膠原材料需考慮雜蛋白殘留量等。注冊申請人應根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于以上列舉的項目中，如有不適用項，亦應說明具體理由。

所提交驗證報告應詳細明確各性能指標可接受的標準、具體試驗方法、驗證樣品批次及樣本量、試驗結果數(shù)據(jù)及試驗結論等。建議提供不同批次產(chǎn)品的性能驗證數(shù)據(jù)，驗證樣本量需有統(tǒng)計學考慮。

（3）對于含有微孔結構設計的產(chǎn)品提供孔隙結構的研究資料，包括孔徑、孔隙率、孔的貫通性設計依據(jù)及驗證資料。

（4）提供產(chǎn)品模擬使用相關性能研究資料，如柔順性、剛性等。

（5）對于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料。

（6）對于含有預期可在人體中降解/吸收成分的產(chǎn)品，提供產(chǎn)品在預期使用部位的降解周期、降解產(chǎn)物的研究資料，提供產(chǎn)品在體內代謝情況的相關資料。

（7）測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學成分含量，如有機溶劑、交聯(lián)劑等，并提供以上物質的人體限量/閾值及其確定依據(jù)。

2. 生物相容性評價研究

提供產(chǎn)品的生物相容性評價資料。需對終產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價，生物相容性評價研究資料需包括：

（1）生物相容性評價的依據(jù)和方法。

（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質。

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。

（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。

硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應、溶血、熱原等。建議按照有效的GB/T 16886標準和其他生物學評價相關文件進行生物學評價。

對于目標患者人群包括孕婦、哺乳期婦女、兒童或新生兒，以及含有潛在發(fā)育毒性關注化學物質的產(chǎn)品，宜考慮神經(jīng)發(fā)育毒性評價。

若申報產(chǎn)品中的材料從未在境內已上市的長期植入性醫(yī)療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質，并應對材料的長期生物相容性進行評價，如遠期植入反應、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物或降解產(chǎn)物分析基礎上的毒代動力學研究等；對于非可吸收材料，還需對其植入人體后的穩(wěn)定性進行評價。另外，若產(chǎn)品中含有未曾在境內已上市中樞神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)療器械中使用過的材料，還應注意提供該材料應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性的評價資料，如該類材料神經(jīng)毒性相關文獻資料、原位植入的動物實驗中關于神經(jīng)毒性觀察數(shù)據(jù)、參考《YY/T1670. 1-2019 醫(yī)療器械神經(jīng)毒性評價第1部分：評價潛在神經(jīng)毒性的試驗選擇指南》進行的神經(jīng)毒性試驗數(shù)據(jù)等。

3. 生物安全性研究

對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質，參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

對于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，提供涉及原材料來源控制的安全性資料，說明供者篩選方法。對于供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等），建議針對不同病原體采用精確、靈敏的檢測方法，并說明檢測所用的具體方法及依據(jù)等，如HIV病毒篩選應采用聚合酶鏈式反應（PCR）方法檢測。同種異體材料產(chǎn)品同時應提供病毒和/或傳染性病原體的風險分析并詳述相應的控制措施，參照《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數(shù)據(jù)。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

其中，關于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗證，需注意所提交的研究資料需能證明經(jīng)選定的處理步驟，與處理前相比，病毒滴度總降低系數(shù)宜至少要達到六個對數(shù)（≥6logs）。

4. 滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

一般來說，硬腦（脊）膜補片產(chǎn)品應達到10-6的無菌保證水平，除非有無法實現(xiàn)的充分理由以及其無菌保證水平可接受的證明。

對于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。如果采用環(huán)氧乙烷滅菌法，應確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇和乙二醇在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據(jù)?？紤]到環(huán)氧乙烷具有神經(jīng)毒性，除了測定其殘留水平外，還應評估經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后終產(chǎn)品對神經(jīng)組織的局部刺激作用。提供殘留水平對產(chǎn)品的安全性無影響的證明。

5. 產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學穩(wěn)定性），提供在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，包裝密封穩(wěn)定性驗證資料。不同包裝的產(chǎn)品需分別提供。

6. 臨床前動物實驗

建議選取合適的動物模型進行顱內原位植入動物實驗以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明硬腦膜/硬脊膜缺損模型、動物樣本量、觀察周期、觀察時點、對照樣品、觀察指標等動物實驗設計要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時適用特殊人群，動物實驗設計時需做相應考慮。

完整的動物實驗觀察指標應包括植入物周圍組織的組織學檢查結果及動物全身反應結果。試驗中建議根據(jù)產(chǎn)品特性至少觀察以下適用情況并提供相應結果數(shù)據(jù)：腦脊液滲漏、粘連形成、植入后補片位置穩(wěn)定性、組織長入、植入物吸收并被新生組織替代、植入物血管化、發(fā)熱、感染率、腦水腫發(fā)生率、腦出血、免疫排斥反應、植入部位腦組織反應、其它組織反應及不良反應等。

7. 其他資料

證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1. 詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關鍵工藝和特殊過程，并說明其過程控制點。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機、無機雜質（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應的驗證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。

2. 有多個研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）及相關的文件要求提交臨床評價資料。

對于通過臨床試驗進行臨床評價的，應當按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）的要求，在兩家（含）以上臨床試驗機構開展臨床試驗。

申請人如提供境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為臨床評價資料，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的相關要求。

對于出生缺陷神經(jīng)系統(tǒng)畸形等可能涉及未成年人群應用的情況，建議通過臨床前動物試驗、文獻資料或成人臨床試驗等數(shù)據(jù)充分評估該特殊應用的臨床安全有效性。如評估認為通過以上方式無法充分支持該特殊應用的臨床安全有效性，需啟動相應未成年人群臨床試驗時，則應有充分的倫理學考慮，且需考慮初步獲得成人安全性及潛在獲益的臨床試驗數(shù)據(jù)或上市后數(shù)據(jù)后再啟動未成年人群臨床試驗。

（五）風險分析資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》、其他相關風險管理標準、技術文件等，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從生物學危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關臨床使用的危險（源）、由功能失效/維護/老化引起的危險（源）等方面，進行全面的風險分析及風險評價，并詳述所采取的風險控制措施。在所有風險控制措施已經(jīng)實施并驗證后，注冊申請人應對綜合剩余風險的可接受性進行評定并給出結論性意見。

（六）產(chǎn)品技術要求

1. 性能指標宜根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

（1）外觀及尺寸：外觀，表面結構特性（掃描電鏡觀察，如適用），長度、寬度、厚度、孔尺寸、孔隙率（適用于有制孔工藝設計的產(chǎn)品）、特殊形狀或結構所涉及的其他尺寸，包括允差。

（2）物理性能

①拉伸強度；

②頂破強度；

③縫合強度（如需縫合）；

④若是多層結構或由不同部件連接的產(chǎn)品，要求制定連接/結合強度；

⑤斷裂伸長率；

⑥防滲透性能。

（3）化學性能

①對于人工合成的不可吸收材料（如聚四氟乙烯、聚氨酯等）制成的產(chǎn)品，應包括材料鑒別（如紅外鑒別等）、酸堿度、還原物質、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、重金屬總量、微量元素、終產(chǎn)品中有害小分子物質的殘留量要求等。

對于聚四氟乙烯材料的產(chǎn)品，還需考慮溶劑殘留量（如D80）、四氯化碳浸提試驗（浸提后樣品外觀、可浸提碳氫化合物紅外分析）、水浸提試驗（浸提后樣品外觀、水浸提液的電阻率）。

②對于人工合成的可吸收材料（如聚乳酸等）制成的產(chǎn)品，應包括材料鑒別（如紅外或核磁鑒別等）、特性粘度或平均分子量、分子量分布（如適用）、旋光度（如適用）、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、水分殘留、重金屬總量、微量元素、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質的殘留量要求等。若材料為共聚物，還應要求共聚物中各單體形成結構單元的摩爾分數(shù)。

③對于由天然材料提取制備而成的可吸收材料，如膠原等制成的產(chǎn)品，至少應包括材料定性要求、材料純度要求、分子量及分子量分布（如適用），環(huán)境污染可能造成的重金屬殘留、微量元素、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質的殘留量要求等。

④對于由動物或人體組織材料經(jīng)處理制成的產(chǎn)品，如以小腸粘膜、肌腱、心包膜等組織為原料的產(chǎn)品，至少應包括環(huán)境污染可能造成的重金屬殘留、微量元素、終產(chǎn)品中有害小分子及大分子物質的殘留量要求、交聯(lián)程度控制指標（如熱收縮溫度）等。

⑤對于經(jīng)環(huán)氧乙烷（EO）滅菌的產(chǎn)品，應制定EO殘留量要求。

⑥對于染色的補片，應制定褪色試驗要求。

除上述要求外，還需參照相關材料的國家標準/行業(yè)標準、藥典以及根據(jù)產(chǎn)品自身技術特點增加適用的化學性能要求；化學性能試驗浸提介質和浸提條件的選擇應有充分的依據(jù)。

（4）無菌。

（5）細菌內毒素：滅菌后醫(yī)療器械終產(chǎn)品細菌內毒素水平應不超過2. 15 EU/件。

（6）對含有合成可降解/可吸收成分的產(chǎn)品，制定體外降解性能要求。

（7）對于動物源性材料制成的產(chǎn)品，應參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》制定適用的技術要求。如免疫原性控制要求，建議于產(chǎn)品技術要求中制訂雜蛋白殘留量、DNA殘留量、特定抗原殘留量等適用的免疫原性控制指標。

2. 上述若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產(chǎn)品中測定的項目，建議對相同工藝處理后的樣品進行檢測，并在研究資料中提供中間品相關性能的質控資料。

（七）產(chǎn)品說明書及標簽

1. 說明書、標簽樣稿應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、《醫(yī)療器械唯一標識系統(tǒng)規(guī)則》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2019年第66號）等相關法規(guī)要求，還應符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》中的相關規(guī)定。

2. 性能特征描述應以企業(yè)提交的注冊資料為準，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關描述。

3. 適用范圍及禁忌癥描述應以企業(yè)提交的臨床資料為準。

4. 動物源性材料產(chǎn)品過敏的提示。

5. 對于特殊應用人群（如妊娠、哺乳期婦女，新生兒、兒童及生長發(fā)育中的青少年等）的特殊提示。

四、參考資料

1. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

2. GB/T 14233. 1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第部分：化學分析方法》

3. GB/T 14233. 2-2005《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》

4. YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》

5. YY/T 0640-2016《無源外科植入物 通用要求》

6. YY/T 0661-2017《外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標準規(guī)范》

7. YY/T 1670. 1-2019《醫(yī)療器械神經(jīng)毒性評價 第1部分：評價潛在神經(jīng)毒性的試驗選擇指南》

8. 《中華人民共和國藥典》2015年版

9. FDA-Guidance Document for Dura Substitute Devices；Guidance for Industry. Nov, 2000.

10. ASTM F754-08（2015）. Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene （PTFE） Sheet, Tube, and Rod Shapes Fabricated from Granular Molding Powders.

11. 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

12. 《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

13. 《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號）

14. 《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

15. 《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）

16. 《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

17. 《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）

18. 《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

五、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。