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　　問題來源：臨床試驗，治療組和對照組各30例。入組當天和入組后14+-2天隨訪一次。治療組有5例超窗，對照組3例超窗，超窗7-25天不等。問題：如果分析療效性指標，這些超窗的數(shù)據(jù)如何處理？

　　2016年7月27日國家藥品審評中心頒發(fā)的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則》中，對方案偏離的定義如下：方案偏離（protocol deviation）是指任何有意或無意偏離或不遵循未經(jīng)IRB批準的試驗方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。一般來說，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗方案，不會對受試者的安全和福祉產(chǎn)生實質(zhì)性的作用，也不會影響所收集數(shù)據(jù)的價值。

　　01 優(yōu)先依據(jù)方案尋找處理建議

　　臨床試驗的執(zhí)行均源于臨床試驗方案，因此若在臨床試驗方案中，對隨訪超窗有了比較詳細、可行的處理方法，按照方案規(guī)定相應執(zhí)行即可。

　　但是針對沒有事先定義和計劃的特殊情況，或者臨床試驗過程中突發(fā)公共衛(wèi)生事件要求一級響應的狀態(tài)下，需要根據(jù)受試者的實際情況來劃分，詳見下文。

　　02 其次評價隨訪超窗是否影響臨床治療

　　如果超窗治療或者藥物發(fā)放沒有影響到臨床治療，例如口服藥物發(fā)放一般情況下都會留出一定的富裕量給到受試者，短期超窗期間受試者可能依然有充足的口服藥物，并未影響到受試者的藥物治療，那么這種情況屬于比較輕微的方案偏離。

　　如果是注射劑型（受試者自主注射除外），需要根據(jù)特定的藥代動力學特征以及相應的臨床藥效學的數(shù)據(jù)來判定是否會影響受試者的臨床治療，這種情況可能就屬于比較嚴重的方案偏離，甚至影響有效性數(shù)據(jù)的采集，以及臨床試驗整體的有效病例數(shù)。

　　如果是醫(yī)療器械，多數(shù)情況下隨訪是沒有治療的，不會因為治療超窗影響判定。但是是否影響數(shù)據(jù)分析，還需要繼續(xù)評估。如果臨床研究團隊可以拿出送藥上門這樣的措施，那服藥超窗的問題自然就不存在了。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，可能會影響臨床試驗質(zhì)量影響，是否影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計分析還需后期統(tǒng)計數(shù)據(jù)集劃分的時候討論決定。

　　03 最后評價隨訪超窗是否影響療效評價指標的收集

　　超窗除了對受試者的治療有所影響之外，研究者和申辦方還需要根據(jù)受試者具體治療實施的情況，綜合考量對于整個臨床研究數(shù)據(jù)收集的影響，從而評價對于臨床試驗整體的影響。

　　安全性隨訪數(shù)據(jù)

　　（1）用于安全性評價的實驗室檢查：需要根據(jù)受試者具體情況來評價超窗導致的對于藥物安全性評價的影響。

　　如果受試者出現(xiàn)毒性反應而后的恢復時間短于超窗后的訪視時間長度，可能就會不利于試驗的安全性評價，因為實驗室檢查可能未能捕捉到相應的安全性評價指標的變化信號，但是如果相反的情況，對于安全性評價的影響就比較小。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，存在潛在的臨床試驗質(zhì)量影響，但是不影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計分析。也建議特殊情況下，能夠采用當?shù)蒯t(yī)院的實驗室檢查作為參考數(shù)據(jù)。

　　（2）安全性事件：一般情況下，超窗對于安全性事件的影響是正向的，因為有更多的時間來觀察安全性事件，可以收集到更多的安全性數(shù)據(jù)信息。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，不影響有效病例數(shù)以及統(tǒng)計分析。

　　有效性隨訪數(shù)據(jù)

　　臨床試驗方案中對于有效性指標分為主要/次要有效性指標，根據(jù)總局發(fā)布的《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則（2016年第93號）》，符合方案集（PPS）需滿足“試驗中主要指標的數(shù)據(jù)均可以獲得”。因此本文所討論的都是針對主要有效性指標的影響，次要有效性指標，就隨他去吧。

　　（1）用于有效性評價的實驗室檢查：這就可能是比較嚴重的方案偏離了，受試者可能因為超窗，而導致沒有保持延續(xù)治療。這種情況下，如果藥物半衰期（有效血藥濃度）遠遠短于超窗之后的當次隨訪周期，實驗室檢查就無法捕捉到有意義的有效性數(shù)據(jù)，期望看到的實驗室指標變化沒有看到，無法判定是因為藥物本身效果不佳，還是過了藥物半衰期。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，存在較大的臨床試驗質(zhì)量影響，后期統(tǒng)計數(shù)據(jù)集劃分的時候需要根據(jù)個例討論處理方法以及人群劃分。

　　（2）影像學檢查：相對實驗室檢查數(shù)據(jù)，影像學數(shù)據(jù)的『有效期』就長很多，一般情況來說，短期超窗不會導致影像學評價結(jié)果產(chǎn)生太大的差異。

　　例如，腫瘤藥物的臨床研究中，超窗情況下對于腫瘤相關(guān)的時序性指標的評價造成的影響比較復雜，高估或者低估都有可能。

　　對于心腦血管治療的藥物和器械的臨床研究，超窗情況下受試者個體神經(jīng)內(nèi)科的影像學評價對有效性評價的影響會低估、偏保守。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，后期統(tǒng)計數(shù)據(jù)集劃分的時候討論處理。

　　（3）主觀評價/日記卡：該類指標設(shè)計在臨床試驗中使用的越來越少，但是依然不可或缺，超窗對于該類的影響需要具體分析。

　　如果主觀評價來自于研究者，需要根據(jù)該臨床主觀評價指標的特性來評價超窗造成的影響。

　　如果主觀評價來自于受試者，或者是日記卡數(shù)據(jù)，那么應該不會有超窗問題的討論。

　　臨床試驗處理建議：真實記錄超窗情況，上報方案偏離，后期統(tǒng)計數(shù)據(jù)集劃分的時候討論處理。同時可以實施遠程訪視，采用電子方式進行記錄。

　　以上都是對于受試者個體有效性評價的影響，而對于臨床試驗整體結(jié)果的評價，組間差異的評價需要考量試驗設(shè)計，一般而言對于優(yōu)效設(shè)計結(jié)果評價會偏保守，但是對于非劣效設(shè)計結(jié)果評價則相反。

　　分析了這么多，方案偏離的判定是根據(jù)方案要求或者數(shù)據(jù)統(tǒng)計原則而言來的，方案可能會有無法窮舉的情況，統(tǒng)計原則也不是每一個人能夠把握，對于臨床執(zhí)行團隊來說，臨床執(zhí)行團隊能做的事情總結(jié)成一句話：不論是否超窗，盡力獲得所有數(shù)據(jù)，真實記錄超窗情況，方案沒有規(guī)定的不做剔除處理，超窗總比數(shù)據(jù)缺失強，其他的事情留給『后人』。

　　來源：金玉良研