?

　　　一、 什么是BE試驗(yàn)？

　　　生物等效性（BE）試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。

　　　生物等效性試驗(yàn)在藥物研究開(kāi)發(fā)的不同階段，其作用可能稍有差別，但究其根本，生物等效性試驗(yàn)的目的都是通過(guò)測(cè)定血藥濃度的方法，來(lái)比較不同的制劑對(duì)藥物吸收的影響，也即藥物不同制劑之間的差異，以此來(lái)推測(cè)其臨床治療效果差異的可接受性，即不同制劑之間的可替換性。

　　　二、 什么是BE預(yù)試驗(yàn)？

　　　顧名思義，BE預(yù)試驗(yàn)是指在開(kāi)始正式的BE試驗(yàn)前，用一個(gè)小樣本所進(jìn)行的試驗(yàn)。

　　　FDA在2007年發(fā)布的《口服制劑的生物利用度和生物等效性研究：一般性考慮》中，有專門一段講述“預(yù)試驗(yàn)”：“如果申辦者選擇進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，可在進(jìn)行正式的BE研究之前在少數(shù)受試者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)”。

　　　NMPA 2016年《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出“正式試驗(yàn)開(kāi)始之前，可在少數(shù)志愿者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，用以驗(yàn)證分析方法、評(píng)估變異程度、優(yōu)化采樣時(shí)間，以及獲得其他相關(guān)信息。預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析。”

　　　三、預(yù)BE試驗(yàn)與BE試驗(yàn)的區(qū)別

　　　BE試驗(yàn)又稱生物等效性試驗(yàn)，是評(píng)價(jià)仿制藥的質(zhì)量試驗(yàn)。我國(guó)是仿制藥大國(guó)，現(xiàn)在一致性評(píng)價(jià)做得如火如荼，BE試驗(yàn)費(fèi)用也因此水漲船高。按照企業(yè)研發(fā)制劑的規(guī)律，一個(gè)藥品極有可能需要多次BE試驗(yàn)才能通過(guò)，若企業(yè)所擁有的批號(hào)藥品全部完成BE試驗(yàn)，將支付巨額的BE試驗(yàn)費(fèi)用，倘若BE試驗(yàn)失敗的話將會(huì)帶來(lái)許多不可挽回的損失。預(yù)BE試驗(yàn)是在BE試驗(yàn)開(kāi)展之前開(kāi)展的，開(kāi)展預(yù)BE試驗(yàn)有助于為正式BE試驗(yàn)提供參考，使正式BE試驗(yàn)順利完成。

　　　預(yù)BE試驗(yàn)與BE試驗(yàn)的區(qū)別之一是例數(shù)

　　　目前預(yù)BE試驗(yàn)的受試者例數(shù)沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)定，通常采用8~12例，如果變異系數(shù)大的，可以做18例，對(duì)于變異系數(shù)特別大的，甚至有預(yù)試驗(yàn)做到24例。根據(jù)綜合相關(guān)研究，基本上做預(yù)BE試驗(yàn)6～12例之間會(huì)比較合理。因?yàn)槿绻龜?shù)多了，那就不是預(yù)試驗(yàn)，而是正式BE了；而如果例數(shù)少了，雖然省錢，但變異度太大，并不能達(dá)到做預(yù)BE的目的。

　　　而對(duì)于大多數(shù)藥物的BE試驗(yàn)，受試者需要18-24例，但對(duì)于高變異藥物（個(gè)體內(nèi)變異＞30%者），則應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加樣本量，避免假陰性結(jié)果，保證試驗(yàn)有適當(dāng)?shù)陌盐斩取?/p>

　　　四、做預(yù)BE試驗(yàn)的目的

　　　1）判斷受試制劑處方工藝與參比制劑是否接近

　　　通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)了解受試制劑與參比制劑在體內(nèi)吸收情況是否接近，從而判斷是否需要調(diào)整受試制劑的處方工藝。

　　　2）估計(jì)受試制劑和參比制劑的變異程度

　　　影響藥物變異程度的因素包括：化合物的因素、制劑的因素、以及試驗(yàn)本身的因素。通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)預(yù)估受試制劑和參比制劑的變異程度，從而為正式BE試驗(yàn)的樣本量提供參考。

　　　3）優(yōu)化試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

　　　通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)確認(rèn)采血點(diǎn)是否足夠以及設(shè)置的合理性。預(yù)實(shí)驗(yàn)的首要目的一個(gè)是對(duì)配方在人體中的進(jìn)一步確定，一個(gè)正式試驗(yàn)上面的預(yù)演，這樣可以確定采血點(diǎn)的設(shè)置是否正確、是否有可能出現(xiàn)一些不能預(yù)測(cè)的情況等。所以進(jìn)行一個(gè)預(yù)實(shí)驗(yàn)是一個(gè)比較明智的選擇。

　　　4）確認(rèn)分析方法

　　　通過(guò)預(yù)BE試驗(yàn)確認(rèn)藥物或代謝產(chǎn)物血樣分析方法是否恰當(dāng)，靈敏度是否滿足要求等。對(duì)于內(nèi)源性物質(zhì)，體內(nèi)吸收比較復(fù)雜，需要了解基線的變化情況，通過(guò)開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)對(duì)分析方法確認(rèn)尤為重要。

　　　五、預(yù)BE試驗(yàn)的適用范圍

　　　1）口服速釋制劑(不包括口崩片，口含片等：包含有大部分BCS4類，部分BCS2類；大部分高變異藥物；窄治療窗藥物；大部分胃腸道不穩(wěn)定的藥物。

　　　2）大部分口服緩控釋制劑。

　　　3）挑戰(zhàn)制劑專利的藥物。

　　　挑戰(zhàn)專利時(shí)，受試制劑在許多方面與參比制劑不同， 如晶形，粒徑，輔料種類，工藝等。

　　　4）與參比制劑釋放機(jī)理或處方或工藝不同的藥物。

　　　由于成本，設(shè)備，輔料等方面原因，受試制劑與參比制劑的釋放機(jī)理或處方工藝會(huì)有所不同。對(duì)于此類藥物來(lái)說(shuō)，受試制劑與參比制劑的體內(nèi)的釋放及血藥濃度的變異是不一樣的。在進(jìn)行BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，受試制劑與參比制劑的變異都要考慮進(jìn)去，且BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)以較大的變異來(lái)估計(jì)樣本量。

　　　5）內(nèi)源性物質(zhì)

　　　內(nèi)源性物質(zhì)本身比較復(fù)雜且變異程度很高，開(kāi)展預(yù)BE試驗(yàn)主要了解受試制劑與參比制劑在體內(nèi)的基線變化情況，以及對(duì)試驗(yàn)程序和操作進(jìn)行確認(rèn)，為正式BE試驗(yàn)打下基礎(chǔ)。

　　　六、BE研究適用范圍

　　　1、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關(guān)制劑（化學(xué)藥）。

　　　2、已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑（化學(xué)藥）。

　　　3、改變口服藥物制劑處方或工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)。

　　　4、其他

　　　七、BE研究方法

　　　通常意義的BE研究是指通過(guò)測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本（如血漿或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時(shí)間曲線來(lái)反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過(guò)程。并經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)挠?jì)算得到曲線下面積（AUC）、達(dá)峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等參數(shù)后，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較判斷兩制劑是否生物等效。

　　　八、BE研究的臨床試驗(yàn)報(bào)告

　　　生物等效性研究臨床報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容:

　　?。?）實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?/p>

　　?。?）生物樣本分析方法考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜；

　　?。?）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時(shí)間安排；

　　?。?）受試者各時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度、藥代參數(shù)和藥時(shí)曲線；

　　?。?）采用的統(tǒng)計(jì)分析方法以及詳細(xì)統(tǒng)計(jì)過(guò)程和結(jié)果；

　　?。?）服藥后的臨床不良反應(yīng)觀察結(jié)果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；

　　?。?）生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論；

　　?。?）參考文獻(xiàn)。

　　　九、總結(jié)

　　　對(duì)于仿制藥來(lái)說(shuō)，做BE試驗(yàn)是一個(gè)最終的標(biāo)準(zhǔn)，但是在體外無(wú)法完全模擬體內(nèi)的吸收、分布等，而做一個(gè)預(yù)BE試驗(yàn)可以確定采血點(diǎn)的設(shè)置是否正確、以及是否有可能出現(xiàn)一些不能預(yù)測(cè)的情況等等。因此一個(gè)預(yù)BE試驗(yàn)在一定程度上既能提高BE試驗(yàn)的成功率，也能降低BE試驗(yàn)費(fèi)用的損失率。