附件：血液透析器注冊技術審查指導原則（2023年修訂版）（2023年第15號）.doc

血液透析器注冊審查指導原則
（2023年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對血液透析器（以下簡稱透析器）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門提供參考。

本指導原則是對透析器的一般要求，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則適用于符合行業(yè)標準YY 0053《血液透析及相關治療血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》規(guī)定的透析器產(chǎn)品。本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

透析器適用于急、慢性腎功能衰竭患者，用于開展常規(guī)的血液透析、血液透析濾過治療，不用于連續(xù)性腎臟替代治療等。

常見透析器分類以超濾系數(shù)20 mL/（mmHg·h）為界，低于該界限為低通量透析器，高于該界限為高通量透析器。本指導原則的透析器為無源醫(yī)療器械，常見結構包括外殼、中空纖維膜、端蓋、保護帽、密封圈、封口部件。透析器一次性使用，以無菌、無熱原狀態(tài)提供。不包含血液透析等治療的血液管路產(chǎn)品（如血液透析管路、血液透析導管、動靜脈內瘺穿刺針等），以及有源醫(yī)療器械。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

透析器產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《輸血、透析和體外循環(huán)器械通用名稱命名指導原則》等文件的規(guī)定，描述申報產(chǎn)品的通用名稱及其確定依據(jù)。通常不使用“高通量”、“中空纖維”、“聚砜”等字樣。

描述產(chǎn)品適用范圍。在產(chǎn)品參數(shù)中明確推薦使用時血液流量、透析液流量、最大使用正壓和負壓等信息。透析器按照第三類醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中10-04-01項下血液透析器具?？梢园óa(chǎn)品列表、既往溝通記錄（如適用）、主文檔授權信（如適用）以及符合性聲明等文件。

注冊單元劃分依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》等文件進行，包括但不限于主要部件原材料不同（如聚砜膜和聚醚砜膜材質不同）、中空纖維膜結構不同（如孔徑等）、主要性能指標不同（如低通量透析器、高通量透析器）等，建議區(qū)分不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

描述工作原理、作用機理（如適用）、結構及組成、各組件原材料（若透析器中包含生物材料或衍生物，描述物質來源和原材料、預期使用目的、主要作用方式；若透析器中包含活性藥物成分或藥物（描述藥物名稱、預期使用目的、主要作用方式、來源）、交付狀態(tài)及滅菌方式，結構示意圖和/或產(chǎn)品圖示、使用方法及圖示（如適用）以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內容。必要時提供圖示說明。

型號規(guī)格：對于存在多種型號規(guī)格的透析器，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結構組成、功能、產(chǎn)品特征和技術參數(shù)等內容。

包裝說明：提供透析器包裝相關的信息，特別應當仔細說明其無菌屏障系統(tǒng)（包括與滅菌方法相適應的最初包裝）的信息與資料。

研發(fā)歷程：闡述透析器的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較：列表比較說明申報透析器與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

2.適用范圍

2.1適用范圍：應當明確申報透析器可提供的治療功能，寫明預期用途，描述其適用的醫(yī)療階段。明確使用者應當具備的技能，說明組合使用實現(xiàn)預期用途的其他產(chǎn)品（如適用）。

2.2預期使用環(huán)境：明確透析器預期使用的地點（如醫(yī)療機構），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

2.3適用人群：建議列明適用患者；如對適用患者有特殊要求，應注明。

2.4禁忌證（如適用）。

3.申報透析器上市歷史

如適用，應當提交下列資料：

3.1上市情況

截至提交注冊申請前，透析器在各國家或地區(qū)的上市批準時間、銷售情況。若在不同國家或地區(qū)上市時有差異（如設計、標簽、技術參數(shù)等），應當逐一描述。

3.2不良事件和召回

如適用，應當以列表形式分別對透析器上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對安全性、有效性的影響。

3.3銷售、不良事件及召回率

如適用，應當提交申報透析器近五年在各國家（地區(qū)）銷售數(shù)量的總結、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

產(chǎn)品風險管理資料是對透析器的風險管理過程及其評審的結果予以記錄所形成的資料，制定該文件時，應充分考慮申報透析器的組件、臨床使用方式、可能的臨床風險。

透析器常見的危險源包括但不限于：原材料來源變化、生產(chǎn)加工過程添加劑等殘留、中空纖維膜破裂、漏血和凝血、過敏性反應、透析器受到微生物污染、選擇型號與患者不匹配、未遵循規(guī)定使用、包裝破損等因素。

應當對透析器提供風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比綜合評價透析器風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的各個過程的可追溯性。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明透析器符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應當說明理由。

3.產(chǎn)品技術要求

應當按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術要求，技術指標引用標準應當為現(xiàn)行有效版本。常見的參考標準如：《YY 0053血液透析及相關治療 血液透析器、血液透析濾過器和血液濃縮器》等。對注冊申請人宣稱的技術參數(shù)和功能，建議在產(chǎn)品技術要求中予以規(guī)定。所有產(chǎn)品的組件、材料對應關系應明確，不用“系列”“等”含糊用詞。

3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結構組成示意圖，列明各組件名稱及制造材料（與人體、進入人體液體接觸的組件，應注明其原材料符合的國家標準/行業(yè)標準或牌號）、滅菌方法、有效期等要求。如產(chǎn)品中包含液體，應列明其成分比例。

應明確各型號規(guī)格產(chǎn)品之間區(qū)別，建議明確描述臨床推薦血液流量、透析液流量、最大使用正壓和負壓等參數(shù)。

3.2性能指標

透析器中各組件應有適宜的性能指標規(guī)定，建議根據(jù)產(chǎn)品特性參考上述標準、指導原則中適用條款進行制定。制定清除率、超濾率和血室壓力降等性能要求時，應覆蓋對應宣稱的血液流速、透析液流速（如適用）等范圍。在可選擇使用多種液體進行檢測時，必須列明檢測液的具體名稱和重要溶質的濃度，測量β2-微球蛋白清除率的檢測液列明其配制濃度。列明具體滅菌方式。對產(chǎn)品宣稱的特殊功能，應有專門條款規(guī)定。常見性能指標包括：

3.2.1物理和使用特性常見項目：外觀、結構密合性、血室密合性、血室接口、透析液室接口等。如包含特殊組件、結構，應規(guī)定該組件、結構的尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能常見項目：清除率、篩選系數(shù)、超濾率、血室容量、血室壓力降等。

3.2.3化學性能常見項目：還原物質、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

3.2.4其他性能常見項目：無菌、細菌內毒素等。

3.3檢驗方法

建議將YY 0053《血液透析及相關治療-血液透析器、血液透析濾過器和血液濃縮器》、《中華人民共和國藥典》相應的規(guī)定內容，作為各條款對應的檢測方法。

3.4術語（如適用）

3.5檢驗報告及典型性樣品

應當提交符合相關要求的產(chǎn)品檢驗報告。典型性產(chǎn)品應包含全部原材料和組件、結構最復雜、使用性能可以覆蓋本注冊單元其他型號。同一注冊單元不同膜面積產(chǎn)品，按照膜面積<1.4m2,1.4m2-2.0m2,>2.0m2進行分檔，選擇其中一個進行全項目檢測，其余進行物理性能和使用性能的檢測。所有組件均應進行檢測，特別是具有特殊結構、性能的組件。細菌內毒素檢測時選擇膜面積最大的型號。高通量透析器應提供β2微球蛋白的清除率性能檢驗報告。

4.研究資料

根據(jù)申報透析器適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。不同膜面積和型號的透析器，設計特征應包括對不同部分的分析、針對性設計和驗證的內容，以及針對性設計輸出文件。各項研究一般包含研究方案、研究報告。研究資料中的項目、方法、來源和驗證等，宜至少包含技術要求相應條款，并可以作為后者的制定依據(jù)和理由。研究方法應經(jīng)過相應驗證或具有支持性文獻。

從技術層面論述申報產(chǎn)品設計驗證、工藝驗證，以及技術特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究等內容。所有研究建議選擇典型性型號進行，部分項目研究可選擇適當?shù)膶φ掌纷鳛楸容^，驗證方法和結果分析應具有科學性，研究資料應包含各組件適宜的性能。確定研究條件時，建議盡量選擇臨床最嚴格使用環(huán)境。對產(chǎn)品性能考驗最嚴格的參數(shù)，考慮在不同使用情況（如宣稱最高血液流量和低血液流量等）下分別進行研究。所選擇的液體介質應有科學依據(jù)，綜合考慮目標物質理化性能、臨床使用時實際接觸液體性質（如人體血液的生理特性）等來確定。

至少應包含但不限于以下內容：

4.1產(chǎn)品性能研究

應當提供透析器化學/材料表征、物理和/或機械性能指標的確定依據(jù)、所采用的標準或方法、采用的原因等。

4.1.1設計特征

應列明透析器各部件的名稱、材料、結構和功能，提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術指標的制定與驗證的研究文件。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括溶劑、致孔劑等添加劑）名稱。如產(chǎn)品中包含液體，應列明其成分比例。

4.1.2中空纖維膜參數(shù)研究

提供透析器中空纖維膜的物理、化學等性能表征文件。常見項目包括壁厚、內外徑等，以及膜結構和膜參數(shù)的特性項目（如膜切面結構等）。如使用保存液應列明其成分，提供功能驗證文件，以及人體血液接觸的安全性評價。

建議提供中空纖維膜孔徑表征文件和截留性能研究資料。另外，中空纖維膜若有其他特性，如對某些物質的吸附作用應詳細闡明，并提供相應的數(shù)據(jù)及研究資料的支持。

4.1.3超濾系數(shù)mL/（mmHg·h）

超濾系數(shù)是界定透析器分類的關鍵標準，與其臨床使用方式密切相關。應注意超濾率與超濾系數(shù)是兩個不同的指標。表征申報透析器超濾系數(shù)的研究可參考FDA《常規(guī)和高通量血液透析器的上市前通知內容指南》等文件進行。

4.1.4篩選系數(shù)、特殊功能

高通量透析器應提供篩選系數(shù)的研究資料。如透析器使用性能包含清除特定溶質等特殊功能，建議提供相應研究資料。

4.2毒性殘留物研究

透析器可能包含溶劑、致孔劑、封口部件殘留單體等物質，常見N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、PVP、MDI、雙酚A等。這些物質會在臨床使用時遷移進入人體，具有潛在毒性或應限量使用。為保證產(chǎn)品使用的安全性，采用經(jīng)過方法學驗證的檢測方法，檢測其溶出總量，并進行人體使用安全性評估。

建議選擇上述物質使用量最大的型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑），37℃，在200 mL/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血液流速下，循環(huán)5.5小時，檢測溶出總量。

提供人體血液接觸上述物質的毒性分析、安全限值和來源文件，并對不同體重適用人群分別進行安全性評價。

4.3生物學風險評定

透析器與循環(huán)血液的累計接觸時間通常大于30天，建議參考GB/T 16886.1標準要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學風險評定，包括所有與循環(huán)血液接觸的組件。常見終點如：細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應、血液相容性、遺傳毒性、致癌性（如適用）。生物學風險評定資料還應當包括：生物學風險評定的策略、依據(jù)和方法，以及完成生物學風險評定所需的其他數(shù)據(jù)。

4.4生物源材料的安全性研究

如透析器含有動物源性材料或生物活性物質等成分，建議參考《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》等文件要求，提供相關材料的生物安全性研究資料。

4.5滅菌研究

明確透析器（包括宣稱透析器部分組件無菌）所用滅菌方法的選擇理由，描述滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認報告。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產(chǎn)品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證資料、毒性物質殘留量研究資料。采用射線滅菌的，應注明其具體方式。

4.6動物試驗研究

成熟的透析器無需開展動物試驗。如確需動物試驗，請參考《醫(yī)療器械動物試驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》、《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》等文件。

4.7原材料控制

透析器組件的原材料不得人為添加已列入相關法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學評估的物質，常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。

原材料（含外購組件）應具有穩(wěn)定的供貨渠道，以及符合的相應標準。提交透析器所有組件使用的全部組成材料的化學名稱、符合的標準等基本信息。一般包括：每個材料的通用名稱與準確的化學名稱、選用材料（包括添加劑等）商品名或牌號。有機高分子材料還應列出其結構式，膜材料還應包括溶劑、致孔劑等信息。建議提供與循環(huán)血液直接或間接接觸的各組件或原材料安全性評價資料。提交生產(chǎn)企業(yè)原材料驗收標準和報告。

4.8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

5.穩(wěn)定性和包裝研究

應當提供貨架有效期和包裝研究資料，證明在貨架有效期內，在規(guī)定的運輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求。

有效期驗證項目通常包括技術要求中與有效期密切相關條款，以及包裝完整性。可采用加速老化或實時老化的研究。加速老化研究的具體要求可參考YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》等標準。運輸穩(wěn)定性應證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

提交包裝驗證報告，常見項目如：包裝材料的物理化學特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性等。

（四）臨床評價資料

透析器目前不屬于《免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄》收錄產(chǎn)品，應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》等文件規(guī)定格式和內容，提供相應臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

透析器產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》、YY 0053等適用文件的要求。說明書注明適用范圍，說明書中信息應包含適用范圍、最大跨膜壓、禁忌證、注意事項、滅菌方式、性能參數(shù)、有效期等。適用范圍與臨床評價結論和國家出臺的規(guī)范性文件一致。建議注明“產(chǎn)品使用必須符合醫(yī)療部門相關操作規(guī)范及相關法規(guī)的要求，僅限于經(jīng)培訓的醫(yī)務人員使用”。

所有信息應與臨床評價文件結論、國家出臺的規(guī)范性文件一致。

（六）質量管理體系文件

提供透析器工作原理和總體生產(chǎn)工藝的簡要說明，應包含產(chǎn)品設計過程和生產(chǎn)工藝過程資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設計過程和生產(chǎn)過程。

提供生產(chǎn)器械或其部件的所有地址和聯(lián)絡信息。如適用，應當提供外包生產(chǎn)、重要組件或原材料的生產(chǎn)（如動物組織和藥品）、關鍵工藝過程、滅菌等情況的所有重要供應商名稱和地址。

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