附件：尿素測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2019年第74號）.doc

尿素測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對尿素測定試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對尿素測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

尿素測定試劑是指基于分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，對人血清、血漿中尿素濃度進行體外定量分析的試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），尿素測定試劑管理類別為Ⅱ類，分類編碼6840。

從方法學(xué)上講，本指導(dǎo)原則只適用于酶偶聯(lián)監(jiān)測法測定尿素?；谄渌椒▽W(xué)的尿素測定試劑盒可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內(nèi)容是否合適，若不適用，應(yīng)另外選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。

酶偶聯(lián)監(jiān)測法測定原理：

尿素在尿素酶作用下水解為NH4＋和CO2，NH4＋、NADH和α-酮戊二酸在谷氨酸脫氫酶作用下生成CO2。谷氨酸和NAD+。由于NADH被氧化成NAD+，在340nm吸光度降低，其吸光度降低值與尿素濃度成正比。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

尿素是人體蛋白質(zhì)和氨基酸代謝的終末產(chǎn)物，體內(nèi)氨基酸經(jīng)脫氨基作用分解成a-酮酸和NH3。NH3 在肝細(xì)胞內(nèi)進入尿素循環(huán)，與CO2反應(yīng)生成尿素。尿素的生成量取決于飲食蛋白的攝入量、組織蛋白質(zhì)的分解代謝和肝功能狀況。生成的尿素經(jīng)血液循環(huán)主要由腎臟排出。尿素的分子量?。?0D），血漿中的尿素可全部從腎小球濾過，正常情況下約30%～40%被腎小管重新吸收，腎小管亦可少量排泌尿素。人體內(nèi)的氮主要以尿素的形式排泄，尿素在肝內(nèi)合成，釋放到血液中，然后通過腎臟排出，在腎小球腎炎、休克、尿路梗阻、腎盂腎炎和其他原因引起的急、慢性腎功能衰竭時，會導(dǎo)致血清尿素氮濃度升高。嚴(yán)重充血性心力衰竭、營養(yǎng)過度、糖尿病酮癥酸中毒、脫水和胃腸道出血，都會使尿素升高。而低尿素常見于懷孕時蛋白質(zhì)攝入減少、急性肝功能衰竭和靜脈輸液治療中。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、方法學(xué)特征、生物安全性評價、研究結(jié)果總結(jié)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況

1.1尿素的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能，在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

1.2與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床相關(guān)疾病的發(fā)生、實驗室診斷方法等。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點，校準(zhǔn)品的制備方法及量值溯源情況，質(zhì)控品的制備方法及定值情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說明

體外診斷試劑中的主要原材料，如果采用動物、病原體、人源的組織或體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的說明文件，證明其在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并對上述原材料所采用的滅活等試驗方法進行說明。人源性材料需對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，并提供相關(guān)的證明文件。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價。

5.其他

包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

應(yīng)提供主要原材料、校準(zhǔn)品（如產(chǎn)品包含）、質(zhì)控品（如產(chǎn)品包含）的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及驗證有關(guān)的研究資料，質(zhì)控品的定值試驗資料，校準(zhǔn)品的溯源性文件等。

（三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

主要工藝包括：工作液的配制、分裝或凍干等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點；反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時間等）、校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等研究資料。

（四）分析性能評估資料

1.引言

1.1概述：簡單描述試劑的反應(yīng)方法、試劑研制或優(yōu)化的過程，性能評估的目的；

1.2列舉性能評估所引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和資料；

1.3性能評估使用試劑的組成、包裝規(guī)格、批號、有效期、注冊證信息（如有）；

1.4校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號、有效期、注冊證信息；

1.5使用的儀器名稱、型號；測定原理及該儀器的反應(yīng)參數(shù)。

2.應(yīng)至少提供三個批次樣品的分析性能評估資料，包括具體的研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、研究結(jié)論等。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。

性能評估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、分析靈敏度、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率及其他影響檢測的因素等。

2.1準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價包括：相對偏差、比對試驗或回收試驗等方法，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。

2.1.1相對偏差

該研究項目用有證參考物質(zhì)（CRM）和相應(yīng)的參考測量程序?qū)υ噭ê校┻M行測試，重點觀察對相應(yīng)（參考物質(zhì)）檢測結(jié)果的偏差情況。

2.1.2比對試驗

建議參考《體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等相關(guān)國內(nèi)外性能評估指導(dǎo)原則。

使用普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比試劑，與擬申報試劑同時檢測一批人待測樣品（至少40例樣本），每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別檢測，用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r)及每個濃度點的相對偏差。

在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。其中，濃度分布應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的可報告范圍。

2.1.3回收試驗

建議參考《體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-回收實驗）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求完成準(zhǔn)確度評估。以人血清樣品為例：

在人血清樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品溶液或純品，分別測定回收樣本及基礎(chǔ)血清樣本濃度，計算回收率。

選擇合適濃度的人血清樣本，分為體積相同的3～4份，在其中2～3份樣本中加入不同濃度相同體積的標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品溶液或純品制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2～3個不同濃度的待回收分析樣本，計算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積的無待測物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評價系統(tǒng)對待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本進行測定，對樣本分別重復(fù)測定3次，計算回收率。

數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報告：

2.1.3.1加入濃度n=標(biāo)準(zhǔn)液濃度n×[標(biāo)準(zhǔn)液加入體積/(樣本體積+標(biāo)準(zhǔn)液體積)]

2.1.3.2計算回收率：

2.1.3.3計算平均回收率：

2.1.3.4計算每個樣本回收率與平均回收率的差值：

每個樣本回收率與平均回收率的差值＝回收率n－平均回收率

如差值超過±10%，應(yīng)查找原因并糾正，重新進行評估。

2.1.3.5計算比例系統(tǒng)誤差：

比例系統(tǒng)誤差 = |100% - 平均回收率|

2.1.3.6結(jié)果評估：

回收率結(jié)果至少應(yīng)滿足在90％～110％范圍內(nèi)，同時滿足臨床需求。

2.2精密度

測量精密度的評估應(yīng)至少包括高、低值質(zhì)控品或兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義（醫(yī)學(xué)決定水平）。通常選用該檢測指標(biāo)的臨界值附近樣本和異常高值樣本。測量精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征或申請人的研究習(xí)慣進行，建議參考CLSI EP05-A3或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件。

2.3線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7～11個濃度水平，如將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定出線性范圍。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應(yīng)作相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

2.4分析特異性

應(yīng)明確已知干擾因素對測定結(jié)果的影響：可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對檢測結(jié)果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，明確干擾物質(zhì)無影響的最大濃度。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

2.5分析靈敏度

用已知濃度的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數(shù)下產(chǎn)生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化率（ΔA/min）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

2.6試劑空白吸光度

用指定空白樣品測試尿素試劑（盒）。在測定分析儀設(shè)定參數(shù)下，記錄測試反應(yīng)完成后的吸光度（A），重復(fù)檢測，測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測定值。

2.7試劑空白吸光度變化率

用指定空白樣品測試試劑（盒），在測試主波長下，記錄測試啟動時的吸光度（A1)，扣除反應(yīng)的非線性段或約5min(t)后的吸光度（A2),計算出吸光度變化值|A2-A1|/t即為試劑空白吸光度變化率（ΔA/min）。

2.8抗凝劑的影響

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行試驗研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本（不同抗凝劑樣本例數(shù)要有統(tǒng)計學(xué)意義），應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。

2.9其他需注意問題

2.9.1如注冊申請包括不同適用機型，需要提交在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料及總結(jié)。

如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行的上述項目評估的試驗資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

2.9.2校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品定值（如有）

校準(zhǔn)品應(yīng)提供詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗資料和溯源性文件等，質(zhì)控品應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機型上進行的定值資料。應(yīng)參照GB/T 21415-2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度的研究資料，提供質(zhì)控品定值及其靶值范圍確定的研究資料。

（五）參考區(qū)間確定資料

提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細(xì)的試驗資料,應(yīng)明確參考人群的參考標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。若引用針對中國人群的參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻，建議參考WS/T404.5-2015《臨床常用生化檢驗項目參考區(qū)間第5部分：血清尿素、肌酐》進行驗證。

研究結(jié)論應(yīng)與產(chǎn)品說明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。

試劑的穩(wěn)定性，通常包括實時穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性等。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實際儲存條件下至成品有效期后的研究資料。

樣本穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏或冷凍條件下的有效期驗證，適用冷凍保存的樣本，應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細(xì)說明。

（七）臨床評價資料

此項目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應(yīng)進行臨床試驗，臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

1.臨床評價路徑

1.申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)尿素的具體情況建立適應(yīng)的評價方法，充分考慮尿素的預(yù)期用途，開展具有針對性的評價研究，可以選擇以下兩種評價途徑之一。

1.1與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進行比較研究試驗，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對比試劑，同時應(yīng)充分了解對比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊信息及說明書。

1.2與參考方法進行比較研究試驗，考察待評價試劑與參考方法的符合率/一致性。應(yīng)選擇參考實驗室進行研究，參考實驗室應(yīng)具有中國合格評定國家認(rèn)可委員會（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測資質(zhì)。

2.試驗方法

試驗方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對的指導(dǎo)原則，并重點關(guān)注以下內(nèi)容：

2.1樣本要求

2.1.1選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進行評價研究，充分考慮試驗人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，樣本應(yīng)能夠充分評價產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。

2.1.2樣本數(shù)量應(yīng)采用合理統(tǒng)計學(xué)方法進行計算，應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。該產(chǎn)品可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行雙份測定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評價試劑和對比試劑/參考方法進行單次測定的方式。

2.1.3應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。如涉及需分層統(tǒng)計等復(fù)雜情況,應(yīng)結(jié)合實際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M行充分的臨床評價。

2.1.4評價用的樣本類型應(yīng)與注冊申請保持一致。對于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，可在分析性能評估中對樣本適用性進行研究，或在臨床評價中對每種樣本類型分別進行符合統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的評估。

2.2試驗要點

2.2.1在試驗操作的過程中應(yīng)采用盲法。待評價試劑和對比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個試驗應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。

2.2.2建議該產(chǎn)品試驗檢測周期至少5天，以客觀反映實際情況。

2.2.3擴大樣本量和延長實驗時間將提高試驗的可靠性，申請人應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M行充分的臨床評價。

2.3數(shù)據(jù)收集和處理

對于該產(chǎn)品，應(yīng)首先進行離群值觀察，離群值的個數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時重新收集樣本進行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇合適的統(tǒng)計學(xué)方法，統(tǒng)計結(jié)果應(yīng)能證實待評價試劑相對于對比試劑/參考方法檢測結(jié)果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。

3.臨床評價報告

臨床評價報告應(yīng)對試驗設(shè)計、試驗實施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：

3.1基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請人名稱及聯(lián)系方式、試驗時間及地點等。

3.2試驗設(shè)計，詳細(xì)說明對比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計分析方法的選擇等內(nèi)容。

3.3試驗實施情況，具體包括：

3.3.1樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本例數(shù)應(yīng)詳細(xì)說明計算方法及依據(jù)。

3.3.2臨床評價所用產(chǎn)品信息，如評價用試劑、對比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號、批號等。

3.3.3實驗過程描述。

3.3.4試驗管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。

3.3.5數(shù)據(jù)分析及評價結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計方法對檢測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，對產(chǎn)品的臨床性能進行合理評價。

3.3.6評價數(shù)據(jù)表

應(yīng)以附件形式對入組的樣本情況進行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價用試劑和對比試劑/方法檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。

3.3.7評價報告應(yīng)由申請人/代理人簽章。

4.其他評價資料

除以上臨床評價報告外,對擬申報產(chǎn)品臨床性能進行評價的相關(guān)文獻,可作為補充臨床評價資料提交。文獻的檢索、篩選和分析請參照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻檢索要求。

同時，提醒申請人/代理人注意，以下情形不適用臨床評價，應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則》的要求進行臨床試驗：

4.1產(chǎn)品由于方法學(xué)更新、產(chǎn)品設(shè)計更新等原因造成無法達到反應(yīng)原理明確、設(shè)計定型、生產(chǎn)工藝成熟的。

4.2產(chǎn)品改變常規(guī)預(yù)期用途的。

4.3該產(chǎn)品用于消費者自測用。

如需選擇臨床試驗途徑，則臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

5.臨床試驗中的基本要求：

5.1研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于試驗用體外診斷試劑的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱待評試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

5.2臨床試驗機構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家具備臨床試驗條件的試驗機構(gòu)，實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，待評試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

5.3臨床試驗方案

注冊申請人提出臨床試驗申請前應(yīng)先將臨床試驗方案提交臨床試驗機構(gòu)倫理委員會審查批準(zhǔn)。研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑及所用機型應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，待評試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他合理方法對額外的樣本類型進行驗證。

5.4研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本數(shù)不少于30%。

血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。

樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

申報的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗中進行驗證。如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例另一樣本類型（血漿或血清）同源樣本進行比對研究（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)至少為100例（異常值樣本數(shù)不少于30%），并在至少兩家臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；變更參考區(qū)間及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。

5.5統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對待評試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價待評試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

5.6結(jié)果差異樣本的驗證

對于比較研究試驗中測定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用已上市的第三方試劑或其他合理的方法進行復(fù)核，以便對臨床試驗結(jié)果進行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。

5.7臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。申請人或臨床試驗牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗機構(gòu)的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結(jié)報告。臨床試驗報告的格式及內(nèi)容如下：

5.7.1首篇

首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

5.7.1.1封面標(biāo)題

包括試驗用體外診斷試劑的通用名稱、試驗開始日期、試驗完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗機構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地點。

5.7.1.2目錄

列出整個臨床試驗報告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。

5.7.1.3研究摘要

對臨床試驗情況進行簡單的介紹。

5.7.1.4試驗研究人員

列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗報告的撰寫人。

5.7.1.5縮略語

臨床試驗報告中所用的縮略語的全稱。

5.7.2正文內(nèi)容和報告格式

5.7.2.1基本內(nèi)容

引言：介紹與臨床試驗產(chǎn)品有關(guān)的背景情況，包括：

5.7.2.1.1被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；

5.7.2.1.2臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等；

5.7.2.1.3所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；

5.7.2.1.4國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗機構(gòu)間的合作關(guān)系。

5.7.2.2研究目的

說明本臨床試驗所要達到的目的。

5.7.2.3試驗管理

對試驗管理結(jié)構(gòu)的描述：管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗中發(fā)生的問題及其處理措施等。

5.7.2.4試驗設(shè)計

5.7.2.4.1試驗總體設(shè)計及方案的描述

試驗的總體設(shè)計和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：

5.7.2.4.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

5.7.2.4.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；

5.7.2.4.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

5.7.2.4.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

5.7.2.4.2試驗設(shè)計及試驗方法選擇

試驗設(shè)計中應(yīng)包括以下內(nèi)容：

5.7.2.4.2.1樣本量及樣本量確定的依據(jù)；

5.7.2.4.2.2樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)；

5.7.2.4.2.3樣本采集、保存、運輸方法等；

5.7.2.4.2.4對比試劑的確立；

5.7.2.4.2.5臨床試驗用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。待評試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

5.7.2.4.2.6質(zhì)量控制方法：對質(zhì)量控制方法進行簡要的闡述。試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估；

5.7.2.4.2.7臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法：對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

5.7.2.4.2.7.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

5.7.2.4.2.7.2定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

5.7.2.4.2.8具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗等。

5.7.2.4.2.9試驗過程中方案的修改

一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。試驗過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及備案進行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。

5.7.2.5臨床試驗結(jié)果及分析

5.7.2.6討論和結(jié)論。對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

5.7.3有關(guān)臨床試驗中特別情況的說明

5.7.4附件

5.7.4.1臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況。

5.7.4.2臨床試驗中的所有試驗數(shù)據(jù)，需由臨床試驗操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗機構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

5.7.4.3主要參考文獻

5.7.4.4主要研究者簡歷

5.7.4.5申請人需要說明的其他情況等

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析研究資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。風(fēng)險分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯誤包括：設(shè)計開始時未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯誤、采購的原料未能達到設(shè)計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗者未按照原料、半成品、成品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組分、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝，成品儲存或運輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標(biāo)等相關(guān)內(nèi)容：

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)文件

1.1 GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性

1.2 GB/T 191—2008 包裝儲運圖示標(biāo)志

1.3 GB/T 26124—2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

1.4 YY/T 0316—2016醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用

1.5 YY/T 0638—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)物中酶催化濃度賦值的計量學(xué)溯源性

1.6 YY/T 0466.1—2016 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求

1.7 YY/T 1201—2013 尿素測定試劑盒(酶偶聯(lián)監(jiān)測法)

2.主要性能指標(biāo)

2.1外觀

符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

2.2裝量

液體試劑的凈含量應(yīng)不少于標(biāo)示量。

2.3試劑空白

2.3.1試劑空白吸光度

在37℃、340nm、1cm光徑條件下試劑空白吸光度應(yīng)不小于1.0。

2.3.2試劑空白吸光度變化率

在37℃、340nm、1cm光徑條件下，用空白樣品加入試劑測試時，試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)應(yīng)不大于0.04。

用空白樣品測試試劑（盒），在37℃、340nm、1cm光徑條件下，記錄測試啟動時的吸光度（A1），扣除反應(yīng)的非線性段或約5min(t)后的吸光度（A2），A2測試結(jié)果即為試劑空白吸光度測試值，計算出吸光度變化值（｜A2-A1｜/t）(t為測量時間間隔)即為試劑空白吸光度變化率(ΔA/min)。

2.4分析靈敏度

用已知濃度的樣本測試試劑（盒），記錄試劑（盒）在37℃、340nm、1cm光徑條件下的吸光度變化。按照生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)聲稱的要求。

2.5線性范圍

試劑線性在0.9mmol/L～35.7mmol/L(37℃)范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不小于0.9900；

用接近線性范圍上限的高濃度（活性）樣品和接近線性范圍下限的低濃度（活性）樣品或蒸餾水混合成至少5個稀釋濃度分別測試試劑（盒），每個稀釋濃度測試3次，分別求出測定結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。按公式（1）計算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）。

稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。

2.6 精密度

2.6.1 批內(nèi)精密度

在重復(fù)性條件下，用高、低值質(zhì)控品測試同一批號試劑（盒），重復(fù)測試至少10次（(n≥10)，分別計算測量值的平均值(）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD)。按下列公式計算變異系數(shù)（CV) 。計算變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于5.0%。

2.6.2 批內(nèi)瓶間差（適用于干粉或凍干試劑）

用高、低值質(zhì)控品分別測試同一批號的20個待檢試劑（盒），并計算20個測量值的平均值（1）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD1）。

用高、低質(zhì)控品對該批號的1個待檢試劑（盒）重復(fù)測試20次，計算結(jié)果的均值（2）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD2）。按公式（2）、公式（3）計算瓶間差的變異系數(shù)（CV），批內(nèi)瓶間差均應(yīng)不大于5.0%。

當(dāng)s1＜s2時，令CV=0

2.6.3 批間差

用同一個質(zhì)控樣品分別測試3個不同批號的試劑（盒），每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值(i=1,2,3)，按公式（4）、（5）計算相對極差（R）。

試劑（盒）批間相對極差應(yīng)不大于10.0%。

2.7準(zhǔn)確度

注冊檢驗時應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品。

用國家標(biāo)準(zhǔn)品或企業(yè)標(biāo)化的標(biāo)準(zhǔn)品對試劑（盒）進行測試，重復(fù)檢測3次，取測試結(jié)果均值（M）按公式（6）計算相對偏差（B）。相對偏差應(yīng)不超過±15.0%。

式中：

B–相對偏差；

M–測試結(jié)果均值；

T–國家標(biāo)準(zhǔn)品或企業(yè)標(biāo)化的標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)示值。

2.8穩(wěn)定性

實時穩(wěn)定性：生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期。取到有效期后的樣品檢測，外觀、試劑空白、線性范圍、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、批內(nèi)精密度應(yīng)符合技術(shù)要求。

干粉試劑、凍干試劑應(yīng)同時進行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗，復(fù)溶后放置到產(chǎn)品有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)至少符合線性區(qū)間范圍、準(zhǔn)確度的技術(shù)要求。

2.9校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的性能指標(biāo)（如產(chǎn)品中包含）

應(yīng)至少包含外觀、裝量（干粉試劑、凍干品可不做）、準(zhǔn)確度、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準(zhǔn)品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

首次申請注冊的尿素測定試劑盒，應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行注冊檢驗。出具注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準(zhǔn)確理解和合理應(yīng)用試驗結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號）的要求。下面對尿素測定試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細(xì)說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

通用名稱應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定的命名原則進行命名，可適當(dāng)參考相關(guān)“分類目錄”和/或國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

例如：尿素測定試劑盒（酶偶聯(lián)監(jiān)測法）。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。

2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙試劑類型；

2.2不得多于技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格；

2.3如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機型，應(yīng)同時明確適用機型。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1尿素測定試劑盒用于體外定量檢測人血清或血漿尿素的濃度；

3.2應(yīng)明確與目的檢測物相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況。尿素異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。

作為支持性資料，申請人應(yīng)提供由教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關(guān)臨床適應(yīng)癥背景的資料。

4.【檢驗原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示。

5.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度。

如檢測中需使用校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，應(yīng)明確說明其生物學(xué)來源、活性及其他特性，并提供校準(zhǔn)品溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍等。

對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

例如：

本試劑盒由試劑1、試劑2和校準(zhǔn)品組成：

試劑1：Tris緩沖液，115mmol/L；二磷酸腺苷，1.5mmol/L；α-酮戊二酸，7.5mmol/L；還原型輔酶Ⅰ，0.35mmol/L；谷氨酸脫氫酶， ＞800U/L。

試劑2：Tris緩沖液，115mmol/L；尿素酶，＞40000U/L；α-酮戊二酸，7.5mmol/L。

試劑盒如果配備校準(zhǔn)品，需注明校準(zhǔn)品定值信息及溯源性。試劑盒如果配備質(zhì)控品，需注明質(zhì)控品靶值范圍。

校準(zhǔn)品：含有尿素的人源血清基質(zhì)，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見標(biāo)簽標(biāo)示，量值可溯源至GBW09174。

6.【儲存條件及有效期】

6.1應(yīng)明確未開封的試劑實際儲存條件及有效期，開瓶穩(wěn)定期。干粉試劑應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。

6.2說明產(chǎn)品的儲存條件，如：2～8℃、避免／禁止冷凍或-18℃以下等。其他影響穩(wěn)定性的條件，如：光線、濕度等也必須說明。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。

7.【適用儀器】

說明可適用的儀器及型號，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

8.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：

樣本類型、為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等、保存期限及保存條件（短期、長期），能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法、已知的干擾物等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求，應(yīng)明確避免使用的提示。

9.【檢驗方法】

詳細(xì)說明試驗操作的各個步驟，包括：

9.1試劑配制方法、注意事項。

9.2試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應(yīng)類型、反應(yīng)方向、反應(yīng)時間等以及試驗過程中的注意事項。

9.3校準(zhǔn)程序（如果需要）：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項、校準(zhǔn)曲線的繪制。

9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5檢驗結(jié)果的計算：應(yīng)明確檢驗結(jié)果的計算方法。包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。

如果超出線性范圍，樣本需要稀釋測定時，應(yīng)根據(jù)試劑特性說明稀釋液的種類及最大稀釋倍數(shù)。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型及反應(yīng)方式的參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

說明可能對檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素。說明在何種情況下需要進行確認(rèn)試驗。

12.【檢驗方法的局限性】

說明該檢驗方法的局限性，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂血及藥物等內(nèi)、外源性干擾物對測定的影響，同時列出干擾物的具體濃度。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)，性能指標(biāo)應(yīng)不低于標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)技術(shù)指標(biāo)的要求。

13.1外觀；

13.2試劑空白吸光度及試劑空白吸光度變化率；

13.3分析靈敏度；

13.4準(zhǔn)確度；

13.5精密度（批內(nèi)和批間差）

13.6線性范圍（線性相關(guān)系數(shù)和線性偏差）。

14.【注意事項】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

14.1本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說明接觸人體后產(chǎn)生不良的影響后果。

14.2采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋；建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。

14.3有關(guān)人源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

14.4樣本：對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

14.5其他有關(guān)尿素測定的注意事項。

三、審查關(guān)注點

（一）關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報樣本類型應(yīng)在臨床研究中進行驗證。

（二）審查產(chǎn)品技術(shù)要求時應(yīng)注意產(chǎn)品應(yīng)不低于YY/T 1201-2013《尿素測定試劑盒（酶偶聯(lián)監(jiān)測法）》的有關(guān)規(guī)定。

（三）說明書中預(yù)期用途（樣本類型）、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標(biāo)等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。

（四）干粉試劑應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料并在說明書儲存條件及有效期中說明。

四、編寫單位

河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗研究院。