藥物臨床試驗(yàn)中，一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者/CRA/CRC當(dāng)天幾乎都是在圍著這個(gè)事兒轉(zhuǎn)，因?yàn)閲?yán)重不良事件上報(bào)有時(shí)限要求，有格式內(nèi)容要求，更有要投入精力密切關(guān)注受試者的檢查及治療，觀察受試者心理及身體狀況變化。嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)，還有申辦方要溝通匯報(bào)等。一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件漏報(bào)/晚報(bào)，就是更嚴(yán)重更麻煩的GCP違背和方案違背，又要上報(bào)倫理報(bào)GCP偏離/方案違背，還要寫PPT上會(huì)，還要挨批評(píng)，多重折磨。

其實(shí)掌握嚴(yán)重不良事件報(bào)告的正確內(nèi)容格式要求和上報(bào)流程技巧，嚴(yán)重不良事件報(bào)告也是能輕而易舉就能搞定的。我們先從一個(gè)不應(yīng)該發(fā)生的嚴(yán)重不良事件晚報(bào)的故事說起。

事件描述

某醫(yī)院某受試者于2022年5月21日16:00完成C3D1相關(guān)檢查，獲知受試者全身乏力、胸悶而辦理完住院。CRC于2022年5月21日17:30收集完病程記錄，但是最終的住院病歷沒有及時(shí)在5月21日當(dāng)天給研究者審閱。 

過程處理

CRA獲知SAE后及時(shí)告知CRC需于獲知當(dāng)天（5月21日）聯(lián)系研究者第二天確認(rèn)SAE內(nèi)容和簽字上報(bào)（5月22日為科室手術(shù)日，需提前預(yù)約研究者時(shí)間），但CRC在2022年5月21日20：00跟研究者預(yù)約2022年5月22日早上進(jìn)行SAE報(bào)告的簽署，CRC與研究者于2022年5月21日17:00-20:30均還在科室，但研究者沒有再次查閱受試者住院病歷，CRC也沒主動(dòng)提醒研究者查看SAE報(bào)告和簽字。

結(jié)果

2022年5月22日早上8點(diǎn)開始有本項(xiàng)目其他受試者來用藥治療隨訪，CRC沒有及時(shí)提醒研究者審閱SAE報(bào)告內(nèi)容和簽署SAE報(bào)告。研究者也沒意識(shí)到在已經(jīng)寫好的word文檔SAE報(bào)告進(jìn)行審閱和簽字。研究者和PI于2022年5月22日10：00-17:30進(jìn)行手術(shù)。5月22日CRA多次提醒CRC及時(shí)與研究者確認(rèn)報(bào)告內(nèi)容和簽字。CRA也通過電話、微信與研究者聯(lián)系，但研究者在手術(shù)均未有回復(fù)。最終在研究者手術(shù)結(jié)束的2022-5-22的18:00才確認(rèn)SAE和簽署SAE報(bào)告，導(dǎo)致SAE報(bào)告超過24小時(shí)才完成上報(bào)。

原因分析

1）2022年5月21日17:30收集完全病程記錄，沒有及時(shí)把病程記錄給研究者審閱和記錄SAE，沒及時(shí)填寫SAE報(bào)告表；

2）022年5月21日，CRC沒有了解研究者2022年5月22日做手術(shù)的時(shí)間安排和可能出現(xiàn)手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)；

3）2022年5月22日有本項(xiàng)目其他受試者訪視，CRC帶領(lǐng)受試者去門診進(jìn)行抽血檢查，抽完血后發(fā)現(xiàn)研究者和PI已進(jìn)入手術(shù)室，手術(shù)于2022年5月22日17:30結(jié)束，導(dǎo)致SAE沒能在獲知24H內(nèi)完成上報(bào)；

4）研究者GCP意識(shí)不強(qiáng)，沒有及時(shí)進(jìn)行SAE報(bào)告審閱和簽字；

5——2022年5月22日即將要超過24小時(shí)，CRC沒有意識(shí)到可以先發(fā)送郵件報(bào)告申辦方PV部門，導(dǎo)致郵件報(bào)告PV部門也超過24H。

預(yù)防糾正措施

1）提高GCP意識(shí)，提高對(duì)獲知SAE需要在24小時(shí)內(nèi)完成報(bào)告的時(shí)限敏銳度

2）分清事情的輕重緩急和掌握研究者時(shí)間日程安排的技能

3）培訓(xùn)研究者對(duì)SAE的重視程度和意識(shí)到晚報(bào)SAE的嚴(yán)重性

4）嚴(yán)重不良事件監(jiān)控流程規(guī)范化，減少監(jiān)督漏洞出現(xiàn)，項(xiàng)目管理人員增加SAE應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理

既然及時(shí)上報(bào)嚴(yán)重不良事件這么重要，那么嚴(yán)重不良事件的定義和上報(bào)關(guān)鍵流程都有哪些呢？

一．嚴(yán)重不良事件的定義

符合以下情況之一被認(rèn)為是嚴(yán)重不良事件(SAE, Serious Adverse Event)。

（1）導(dǎo)致死亡；

（2）危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時(shí)受試者已經(jīng)處于死亡的危險(xiǎn)中，并不是指假設(shè)該不良事件如果更嚴(yán)重可能導(dǎo)致死亡；

（3）永久或者嚴(yán)重的殘疾或者功能喪失：不良事件結(jié)果可能對(duì)受試者正常生活和活動(dòng)造成嚴(yán)重不便或干擾。

（4）需要住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間：不良事件導(dǎo)致受試者不得不住院接受治療或本來已經(jīng)準(zhǔn)備出院但由于發(fā)生了不良事件而導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)；需明確導(dǎo)致該狀況的原因是由于不良事件所致，而非因擇期手術(shù)、非醫(yī)療原因等導(dǎo)致入院。

（5）先天性異常或者出生缺陷：受試者的后代出現(xiàn)畸形或先天的功能缺陷等。

（6）其他重要的醫(yī)學(xué)事件：必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對(duì)其他的情況加速報(bào)告，如重要醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取醫(yī)學(xué)措施來預(yù)防如上情形之一的發(fā)生，也通常被視為是嚴(yán)重的。例如在急診室的重要治療或在家發(fā)生的過敏性支氣管痙攣，未住院的惡液質(zhì)或驚厥，產(chǎn)生藥物依賴或成癮等。

當(dāng)不能明確判斷是否為嚴(yán)重不良事件時(shí)，建議研究者與申辦者進(jìn)行商討。

?  注意：以下住院不作為嚴(yán)重不良事件記錄和上報(bào)：

1）因?qū)ΜF(xiàn)存疾病進(jìn)行診斷或擇期手術(shù)治療而住院或延長(zhǎng)住院；

2）因研究需要做療效評(píng)價(jià)而住院或延長(zhǎng)住院；

3）因研究的目標(biāo)疾病的規(guī)定療程而住院或延長(zhǎng)住院；

4）因醫(yī)保報(bào)銷而住院；

5）方案規(guī)定的計(jì)劃住院；

6）研究前計(jì)劃的住院或非不良事件導(dǎo)致的擇期手術(shù)；

7）或全面體格檢查而導(dǎo)致的入院。

這些需要住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間的事件可不作為嚴(yán)重不良事件，但上述情況均須在病歷中有明確記錄。

二．嚴(yán)重不良事件的報(bào)告

發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)研究者應(yīng)采取如下措施：

1）立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)尼t(yī)療措施；

2）立即（研究中心獲知該事件、或該事件的新信息的24小時(shí)內(nèi)）將填寫完整的《嚴(yán)重不良事件報(bào)告表》報(bào)告至申辦方。

3）將嚴(yán)重不良事件記錄在原始病歷中，并錄入至病例報(bào)告表的不良事件頁(yè)上。

4）隨訪和記錄該事件的過程，直至其消失、失訪或恢復(fù)到研究者認(rèn)為不需要再隨訪的結(jié)果。

三．嚴(yán)重不良事件的隨訪

所有的嚴(yán)重不良事件都必須隨訪直至達(dá)到下列任何情況之一：

1）事件解決；

2）事件穩(wěn)定；

3）事件恢復(fù)至基線水平；

4）研究者因合理原因（如已不能恢復(fù)或已好轉(zhuǎn)）認(rèn)為不需要再進(jìn)行隨訪；

5）當(dāng)更多的信息不可能獲得時(shí)（如受試者拒絕提供更多的信息，或者有證據(jù)說明已經(jīng)盡最大努力后受試者仍然失訪）。

四．嚴(yán)重不良事件的上報(bào)流程

2020版GCP中對(duì)于SAE的報(bào)告時(shí)限要求為立即，并沒有規(guī)定具體的時(shí)限，但大部分醫(yī)院對(duì)于報(bào)告時(shí)限的規(guī)定都是24h內(nèi)。

?  注意：不作為SAE上報(bào)的特殊情況

1）腫瘤項(xiàng)目疾病進(jìn)展不作為嚴(yán)重不良事件上報(bào)

所研究的疾病、預(yù)期的疾病進(jìn)展或疾病進(jìn)展引起的癥狀、體征（疾病進(jìn)展導(dǎo)致的死亡除外），不作為不良事件報(bào)告。對(duì)于符合SAE上報(bào)標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)事件，如研究者判斷該醫(yī)學(xué)事件是由原發(fā)腫瘤疾病進(jìn)展導(dǎo)致，可不作為SAE進(jìn)行報(bào)告；如研究者不能明確判斷該醫(yī)學(xué)事件是否由原發(fā)腫瘤疾病進(jìn)展引起，需要作為SAE上報(bào)給申辦方，并在eCRF的不良事件頁(yè)進(jìn)行記錄。

2）死亡

在研究方案中死亡作為主要有效性研究終點(diǎn)，在不良事件收集期內(nèi)發(fā)生的，由研究者確認(rèn)死亡原因由原發(fā)疾病進(jìn)展引起，這種由原發(fā)疾病進(jìn)展引起的死亡事件只記錄于eCRF的死亡記錄頁(yè)，不作為SAE上報(bào)申辦方；在不良事件收集期內(nèi)發(fā)生的所有其他死亡，無論是否和研究藥物相關(guān)，都應(yīng)該記錄在eCRF中的不良事件頁(yè)并及時(shí)報(bào)告給申辦方；在不良事件收集期外發(fā)生的所有死亡，均記錄于eCRF的死亡記錄頁(yè)。

在記錄死亡事件時(shí)，對(duì)于明確死亡原因的，則將死亡原因作為不良事件記錄，該不良事件的結(jié)果為死亡；如果在報(bào)告時(shí)死亡原因不明，應(yīng)在eCRF的不良事件表上記錄為“不明原因的死亡”，再進(jìn)一步調(diào)查確切的死亡原因，如果之后死亡原因明確（如尸檢后），應(yīng)以確定的死亡原因替換之前的“不明原因死亡”。

?  注意:妊娠相關(guān)事件需作為嚴(yán)重不良事件報(bào)告

自然流產(chǎn)，選擇性流產(chǎn)，引產(chǎn)，異位妊娠，任何胎兒異常（例如：胎停育，葡萄胎，死胎，死產(chǎn)，胎兒畸形）等均被認(rèn)為是SAE，需按照SAE的程序報(bào)告。這些事件均需隨訪跟蹤至事件結(jié)束或穩(wěn)定。

五．嚴(yán)重不良事件報(bào)告的常見錯(cuò)誤：

1）SAE報(bào)告編碼錯(cuò)誤

研究報(bào)告編號(hào)格式填寫錯(cuò)誤，應(yīng)根據(jù)申辦方提供的編號(hào)規(guī)則進(jìn)行填寫

2）SAE報(bào)告類型錯(cuò)誤

首次+總結(jié)報(bào)告一起報(bào)的，只勾選首次報(bào)告，忘勾選總結(jié)報(bào)告

3）試驗(yàn)用藥品名稱填寫不完整

只寫了中文名稱，忘記寫英文名稱，或者英文名稱寫錯(cuò)

4）臨床研究分類填寫不完整

分期勾選錯(cuò)誤，或適應(yīng)癥忘記記錄

5）受試者基本情況填寫不完整

錯(cuò)誤填寫受試者名字在SAE報(bào)告上，合并疾病及治療填寫不完整

6）SAE的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)填寫錯(cuò)誤

錯(cuò)誤填寫癥狀體征作為醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)

7）SAE情況嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)填寫不完整

漏勾選嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)，藥品注冊(cè)分類及劑型未填寫，藥品注冊(cè)分類應(yīng)跟申辦方確認(rèn)后填寫

8）SAE轉(zhuǎn)歸未填寫完整

癥狀消失是否有后遺癥應(yīng)明確

9）SAE發(fā)生時(shí)間填寫為入院時(shí)間

不良事件真實(shí)發(fā)生時(shí)間應(yīng)早于入院時(shí)間，以不良事件真實(shí)發(fā)生時(shí)間記錄SAE發(fā)生時(shí)間

10）國(guó)內(nèi)/外相關(guān)報(bào)道選項(xiàng)錯(cuò)誤

SAE報(bào)道情況應(yīng)跟申辦方討論后勾選有/無/不詳

在整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中，SAE的及時(shí)上報(bào)至關(guān)重要，但愿臨研人都能掌握好SAE的概念和上報(bào)流程，了解SAE常見的錯(cuò)誤類型，對(duì)SAE報(bào)告了然于胸。但愿臨研人遇到的受試者都能少發(fā)生點(diǎn)SAE，少操心SAE報(bào)告及跟蹤隨訪。

參考文獻(xiàn)：

1，藥物臨床試驗(yàn)，安全評(píng)價(jià)·廣東共識(shí)（2020年版），廣東省藥學(xué)會(huì)2020年8月1日發(fā)布

2，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局,國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范〔2020年第57號(hào)〕[S/OL]. (2020-04-27) [2020-07-01]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html

3，《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》（2018版）

作者：松梅