附件：醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)判定技術(shù)指導(dǎo)原則（2023修訂版）（2023年第25號(hào)）.doc

醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)判定技術(shù)
指導(dǎo)原則（2023修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在為審評(píng)機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械上市前申報(bào)和審評(píng)過程中需要進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)應(yīng)考慮的主要因素。通過受益-風(fēng)險(xiǎn)判定表，列出統(tǒng)一的申請(qǐng)/審評(píng)考慮因素，有利于提高上市前評(píng)審過程的可預(yù)測(cè)性、一致性和透明度。

本指導(dǎo)原則是供審評(píng)機(jī)構(gòu)使用的指導(dǎo)文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則闡釋了審評(píng)機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)過程中需要進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)應(yīng)考慮的主要因素。當(dāng)無(wú)法判定產(chǎn)品的受益風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可參照本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則中討論的概念適用于醫(yī)療器械全生命周期過程。因此，在設(shè)計(jì)、臨床前研究、臨床評(píng)價(jià)、設(shè)計(jì)變更等階段，注冊(cè)申請(qǐng)人可以考慮本指導(dǎo)原則中規(guī)定的受益-風(fēng)險(xiǎn)因素。

二、受益-風(fēng)險(xiǎn)判定中考慮的因素

（一）器械受益的評(píng)估

可能的受益：通過單獨(dú)或總體考慮以下因素進(jìn)行評(píng)估：在器械的預(yù)期用途范圍內(nèi)，包括目標(biāo)人群范圍內(nèi)，考慮可能受益的以下各因素。評(píng)估因素的內(nèi)容為提示性，通過這些因素或方法從數(shù)據(jù)中得出推論，而非提供器械相關(guān)數(shù)據(jù)要求。

1.受益的類型

包括但不限于器械對(duì)臨床應(yīng)用、患者健康及目標(biāo)人群中患者滿意度的影響（如改善患者自理能力、提高生活質(zhì)量、功能恢復(fù)、提高生存率、預(yù)防功能喪失以及改善癥狀等）。這些指示臨床受益的終點(diǎn)通常可以直接測(cè)量，但在某些情況下可能需要使用經(jīng)過驗(yàn)證的替代終點(diǎn)證明。對(duì)于診斷器械，可能需要按照器械的公眾健康受益評(píng)估，因?yàn)榇祟惼餍的軌蜃R(shí)別特定的疾病并由此預(yù)防疾病的傳播，預(yù)測(cè)未來疾病發(fā)生，提供疾病早期診斷，或者識(shí)別給定療法更可能受益的患者。

2.受益的大小

根據(jù)特定評(píng)價(jià)終點(diǎn)或評(píng)估是否達(dá)到了預(yù)定的健康閾值等評(píng)估受益，通常使用臨床評(píng)分量表。通過評(píng)分量表測(cè)定的改變、終點(diǎn)改善或惡化、參與者健康情況改變等，可以評(píng)估患者受益的大小。同時(shí)考慮不同人群受益大小的變化。

3.受益的概率

根據(jù)提供的數(shù)據(jù)，有可能預(yù)測(cè)哪些患者將會(huì)受益。數(shù)據(jù)可能表明，在目標(biāo)人群中只有小部分患者受益，或者在整個(gè)目標(biāo)人群患者中某種受益經(jīng)常發(fā)生。另外也有可能的是，不同的患者亞組獲得的受益不同，或同種受益的程度不同。如果可以識(shí)別亞組，則指定器械適用于該亞組患者。此外，在權(quán)衡受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮受益和風(fēng)險(xiǎn)的大小和概率。與大部分參與者獲得小的受益相比，小部分參與者獲得大的受益可能導(dǎo)致不同的判定結(jié)果。舉例來說，對(duì)于某種大的受益，即使僅有少數(shù)人獲益，也可判定其受益大于風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于小的受益，除非受益人群眾多，否則不可判定受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

4.效果的持續(xù)時(shí)間

治療方法可以是治愈性的或需要長(zhǎng)期重復(fù)治療。一般來講，治療效果的持續(xù)時(shí)間可能會(huì)直接影響其受益的確定。必須長(zhǎng)期重復(fù)的治療可能引入更大的風(fēng)險(xiǎn)，或者受益可能會(huì)隨著治療的重復(fù)而逐漸減弱。

（二）器械風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

應(yīng)綜合考慮以下因素評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)／傷害的程度：

1.與器械使用有關(guān)的不良事件的嚴(yán)重度、類型、數(shù)量和發(fā)生率

（1）器械相關(guān)的嚴(yán)重傷害—因使用器械引起，有下列情況之一者視為嚴(yán)重傷害：危及生命；導(dǎo)致機(jī)體功能的永久性傷害或者機(jī)體結(jié)構(gòu)的永久性損傷；必須采取醫(yī)療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。

（2）器械相關(guān)的非嚴(yán)重傷害—因使用器械引起，且不符合嚴(yán)重傷害的其他傷害。

（3）使用中的并發(fā)癥—不屬于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的傷害。舉例來說，由于器械植入而引起的麻醉相關(guān)的并發(fā)癥。對(duì)于體外診斷器械產(chǎn)品，采集人體樣本所帶來的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)予以考慮。

2.不良事件的概率

預(yù)期使用人群中，預(yù)計(jì)將會(huì)遭遇傷害事件的人數(shù)比例。在概率計(jì)算過程中應(yīng)考慮該事件是發(fā)生一次還是多次。

3. 不良事件的持續(xù)時(shí)間

有些器械可能會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)的、輕微的傷害；有些器械可能會(huì)導(dǎo)致重復(fù)但可逆的傷害；而有些器械可能會(huì)導(dǎo)致永久性的、不可逆的傷害。審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮傷害的嚴(yán)重性及其持續(xù)時(shí)間。

4. 假陽(yáng)性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn)

假陽(yáng)性和假陰性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可以是多種的。舉例來說，如果某種診斷器械給出了假陽(yáng)性結(jié)果，患者可能接受不必要的治療（并導(dǎo)致伴隨該治療出現(xiàn)的所有風(fēng)險(xiǎn)），或可能被誤診某種嚴(yán)重疾病。如果診斷器械給出了假陰性結(jié)果，患者可能無(wú)法接受有效治療（并由此錯(cuò)過治療帶來的受益），或未被得出正確的疾病診斷（由此錯(cuò)過治療和/或帶來疾病的傳播）。

還應(yīng)考慮使用某種器械可能引起的不同類型傷害事件的數(shù)量，及其累積產(chǎn)生的影響的嚴(yán)重性。當(dāng)多個(gè)傷害事件同時(shí)發(fā)生時(shí)，將產(chǎn)生更大的累積影響。舉例來說，一個(gè)傷害事件在單獨(dú)發(fā)生時(shí)被視為輕微影響，但當(dāng)它與其他傷害事件同時(shí)發(fā)生時(shí)，則可能對(duì)患者產(chǎn)生重大的累積影響。

（三）在評(píng)估器械可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素

1.不確定性

受益-風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)應(yīng)考慮器械受益和風(fēng)險(xiǎn)的確定程度。例如由于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、實(shí)施質(zhì)量不佳，或者數(shù)據(jù)分析不充分等因素，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的確定性降低。此外，對(duì)于在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中無(wú)法對(duì)研究者和參與者設(shè)盲的器械類型，有時(shí)很難區(qū)分真實(shí)效果和安慰劑效應(yīng)；研究結(jié)果的可重復(fù)性、分析方法的確認(rèn)、其他類似研究的結(jié)果，以及研究是否為同類首次或獨(dú)立研究等因素都會(huì)影響確定性水平；試驗(yàn)結(jié)果對(duì)預(yù)期治療和使用人群的可推廣性非常重要。舉例來說，如果該器械使用者需要經(jīng)過深層次培訓(xùn)或達(dá)到專業(yè)化水平，則試驗(yàn)結(jié)果可能并不適合推廣到更廣泛的醫(yī)生群體；如果該器械預(yù)期用于診斷亞組人群的某種疾病，則可能無(wú)法推廣到一般人群?？傊?，考慮臨床試驗(yàn)人群對(duì)預(yù)期的適用人群的代表性非常重要。

2.以患者為中心的評(píng)估和患者報(bào)告結(jié)局

以患者為中心、經(jīng)過驗(yàn)證的衡量標(biāo)準(zhǔn)，例如與健康有關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)和其他患者報(bào)告結(jié)局（如患者疼痛或身體機(jī)能的評(píng)級(jí)或評(píng)分），可幫助患者和醫(yī)務(wù)人員討論和決定治療方案，并且可以作為產(chǎn)品受益方面的證據(jù)。此類型衡量標(biāo)準(zhǔn)可以使醫(yī)生站在患者角度，更好地量化器械產(chǎn)生的影響，并幫助患者在了解更多信息的情況下做出決定。

3.疾病的表征

疾病的治療或診斷情況、臨床表現(xiàn)、對(duì)患者的影響方式、診斷后是否需要治療、如何治療、病史及治療進(jìn)展（如病情是日漸好轉(zhuǎn)或惡化，分別預(yù)計(jì)其概率）等均為審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行疾病表征以及判定受益與風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的重要因素。

4.患者的觀點(diǎn)

如果風(fēng)險(xiǎn)是可識(shí)別、可確定的，患者的風(fēng)險(xiǎn)接受水平將存在差異，而這種差異將影響患者個(gè)體決定，即與可能獲得的受益相比，風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。在做出受益-風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者愿意承受非常高等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)以獲得可能的受益，尤其是受益可以改善生活質(zhì)量的情況下。在風(fēng)險(xiǎn)和受益難以判定的時(shí)候，患者的觀點(diǎn)有助于審評(píng)員做出最終決策?；颊咂玫脑u(píng)估不僅是單方面評(píng)估，還應(yīng)考慮患者是否愿意使用器械，是否愿意接受風(fēng)險(xiǎn)以換取可能的受益，以及評(píng)估患者如何權(quán)衡不同治療方案的風(fēng)險(xiǎn)與受益。

患者偏好研究可以提供患者對(duì)受益與風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)。在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對(duì)特定方案或選項(xiàng)的選擇意愿和接受程度會(huì)有所不同。將患者對(duì)不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評(píng)估，即為患者偏好信息。審評(píng)機(jī)構(gòu)還可以考慮看護(hù)人（例如父母）和醫(yī)務(wù)人員對(duì)特定器械的受益-風(fēng)險(xiǎn)判定的相關(guān)性的偏好。

有關(guān)患者風(fēng)險(xiǎn)承受能力和其它以患者為中心的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)將視情況而定?？紤]因素包括疾病的性質(zhì)、狀況、現(xiàn)有治療手段的可用性及其帶來的受益和風(fēng)險(xiǎn)。

在評(píng)估這些數(shù)據(jù)時(shí)，有些患者為實(shí)現(xiàn)較低的受益愿意承擔(dān)非常高的風(fēng)險(xiǎn)，而有些患者則更加排斥風(fēng)險(xiǎn)。因此，在確定器械是否有效時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮與患者觀點(diǎn)有關(guān)的證據(jù)，因?yàn)槟承┗颊呖赡鼙绕渌颊吒匾暿芤?。?yīng)注意，如果某種器械對(duì)所有適用的患者來說，可能的風(fēng)險(xiǎn)均超過可能的受益，則審評(píng)機(jī)構(gòu)將判定使用該器械本身是不合理的。

患者偏好信息可以顯示大多數(shù)患有特定疾病或處于特定病情的患者會(huì)考慮接受的受益風(fēng)險(xiǎn)情況。很多因素都可能影響患者對(duì)受益風(fēng)險(xiǎn)的看法，包括：

（1）疾病或病情的嚴(yán)重度

患有非常嚴(yán)重疾病的患者（如危及生命的疾病）可以承受更大的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于診斷器械，患者個(gè)體可能更排斥與嚴(yán)重疾病假陰性診斷相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

（2）疾病的長(zhǎng)期性

某些慢性疾病的患者，已經(jīng)適應(yīng)了所患疾病及其對(duì)日常生活的影響，因此他們可承受的風(fēng)險(xiǎn)較低，且要求使用高風(fēng)險(xiǎn)器械時(shí),應(yīng)該獲得更大的治療受益；而某些患有嚴(yán)重慢性疾病的患者可以承受更高的風(fēng)險(xiǎn)以獲得較小的受益。

（3）替代治療/診斷

如果沒有其他治療/診斷方案可供選擇，即使受益較小，患者也可能愿意承受更大的風(fēng)險(xiǎn)。

5.可供選擇的替代治療或診斷

在進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮是否已經(jīng)批準(zhǔn)了用于該適用范圍和患者人群的其他治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。

在考慮其他療法時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮其治療效果如何、已知存在的風(fēng)險(xiǎn)、在現(xiàn)行醫(yī)療實(shí)踐中的應(yīng)用、受益風(fēng)險(xiǎn)情況以及可用的替代方案如何滿足患者和施治者的需求。受益風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于具有明確受益的高風(fēng)險(xiǎn)器械，如果其治療對(duì)象尚無(wú)可用的替代治療方案，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮患者因無(wú)器械獲批而無(wú)法接受治療所面臨的風(fēng)險(xiǎn)。舉例來說，即使一種新器械帶來顯著受益的可能性較低，但如果沒有其他可用的替代治療方案，且可能的受益超過可能的風(fēng)險(xiǎn)，審評(píng)機(jī)構(gòu)仍有可能批準(zhǔn)該產(chǎn)品。

6.風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)證限制

在適當(dāng)?shù)那闆r下，使用風(fēng)險(xiǎn)降低措施能夠降低傷害事件發(fā)生的概率并改善受益風(fēng)險(xiǎn)狀況。最常用的風(fēng)險(xiǎn)降低方式是在說明書、標(biāo)簽中包含恰當(dāng)?shù)男畔ⅲɡ缇嫘畔⒑皖A(yù)防措施等），或者限定產(chǎn)品的適用范圍。有些傷害可以通過其他形式的風(fēng)險(xiǎn)控制措施降低，包括培訓(xùn)和患者告知信息。對(duì)于體外診斷器械，可以采用補(bǔ)充診斷試驗(yàn)以降低風(fēng)險(xiǎn)。

7.上市后數(shù)據(jù)

器械在真實(shí)世界環(huán)境中的使用情況可以更好地體現(xiàn)器械的受益風(fēng)險(xiǎn)。在做受益風(fēng)險(xiǎn)的判定時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)可以考慮將收集上市后數(shù)據(jù)作為證明風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的方法，也可作為某種器械或特定患者人群的受益風(fēng)險(xiǎn)的附加信息。

這類研究或器械用于真實(shí)世界后獲得的數(shù)據(jù)可能改變特定器械的受益風(fēng)險(xiǎn)情況，尤其當(dāng)其識(shí)別出了新風(fēng)險(xiǎn)、確認(rèn)特定的風(fēng)險(xiǎn)已被降低、識(shí)別出最有可能發(fā)生不良事件的患者、或者更具體地區(qū)分出不同患者亞組對(duì)器械的響應(yīng)。

8.解決臨床需求的新技術(shù)

在評(píng)估受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，審評(píng)機(jī)構(gòu)將考慮器械是否采用了突破性技術(shù)，并解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求。當(dāng)滿足以下條件時(shí)視為器械解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求：與現(xiàn)有技術(shù)相比臨床上有顯著優(yōu)勢(shì)、與現(xiàn)有療法相比臨床有顯著受益、與現(xiàn)有療法相比帶來更低風(fēng)險(xiǎn)或者提供了沒有可用替代方案的治療或診斷方法。

解決臨床需求的新器械，往往其受益可能相對(duì)較小，即使申請(qǐng)人只能證明相對(duì)較小的可能受益，仍可認(rèn)為該新器械具有合理的安全性和有效性。此外，創(chuàng)新技術(shù)的開發(fā)將來可以為患者提供額外的受益。隨著器械的持續(xù)改進(jìn)，其受益風(fēng)險(xiǎn)狀況可能會(huì)發(fā)生變化（例如受益可能增加或風(fēng)險(xiǎn)可能降低），預(yù)期的安全性和有效性也可能發(fā)生變化，與初始器械相比，改進(jìn)后的器械可能更具優(yōu)勢(shì)。在這些情況下，為了鼓勵(lì)創(chuàng)新，與大多數(shù)已經(jīng)確定的技術(shù)相比，在對(duì)創(chuàng)新器械的受益-風(fēng)險(xiǎn)判定中可以接受更大的不確定性，尤其是在可替代方案有限的情況下。

三、受益-風(fēng)險(xiǎn)判定表和基于受益-風(fēng)險(xiǎn)判定的實(shí)例

可通過受益-風(fēng)險(xiǎn)判定表（附件1）對(duì)受益-風(fēng)險(xiǎn)判定中考慮的因素進(jìn)行歸納匯總，在進(jìn)行受益-風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)結(jié)合產(chǎn)品的特性，對(duì)適用項(xiàng)進(jìn)行填寫。本指導(dǎo)原則同時(shí)提供了三個(gè)受益-風(fēng)險(xiǎn)判定示例（附件2）和一個(gè)基于受益-風(fēng)險(xiǎn)判定的實(shí)例（附件3）。

四、術(shù)語(yǔ)和定義

1.嚴(yán)重度（severity）

危險(xiǎn)（源）可能后果的度量。

2.患者偏好信息（Patient preference information，簡(jiǎn)稱PPI）

在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對(duì)特定方案或選項(xiàng)的選擇意愿和接受程度會(huì)有所不同，將患者對(duì)不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評(píng)估。

3.患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcome，簡(jiǎn)稱PRO）

通常為患者自身健康狀況相關(guān)的數(shù)據(jù)或信息，直接源自患者或受試者本人，而無(wú)需經(jīng)過臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過患者自我評(píng)估獲得，也可通過他人詢問來進(jìn)行評(píng)估和記錄，但評(píng)估者應(yīng)僅記錄患者的直接反應(yīng)。

附件：1.受益-風(fēng)險(xiǎn)判定表

2.受益-風(fēng)險(xiǎn)判定示例

3.基于受益-風(fēng)險(xiǎn)判定的實(shí)例

附件1

受益-風(fēng)險(xiǎn)判定表

以下內(nèi)容，請(qǐng)結(jié)合產(chǎn)品的特性判斷，對(duì)適用項(xiàng)進(jìn)行填寫。“考慮的問題”是提示性的，不需要逐條解答。

附件2

受益-風(fēng)險(xiǎn)判定示例

一、示例1

申報(bào)產(chǎn)品為一種用于治療嚴(yán)重慢性疾病的植入式器械。目前尚無(wú)其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗(yàn)中，進(jìn)行了單臂研究。研究的主要終點(diǎn)是受益的程度，例如，該研究器械與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比較，能夠減輕受試者癥狀。

臨床研究結(jié)果如下：

受益：基于臨床研究結(jié)果分析，患者植入該器械可能所獲得實(shí)質(zhì)受益的概率為75%。研究已達(dá)成其主要臨床終點(diǎn)。一般而言，患有該嚴(yán)重慢性疾病的患者，如果身體能夠保持良好行動(dòng)機(jī)能，預(yù)期壽命往往較長(zhǎng)。

然而，受試者的隨訪期僅為一年，因此無(wú)法確定受益的可持續(xù)時(shí)間。

風(fēng)險(xiǎn)：臨床研究結(jié)果顯示，植入器械后，不良事件的發(fā)生率低于3%。然而，所有需采用外科手術(shù)植入的器械均存在風(fēng)險(xiǎn)。就本案例而言，從文獻(xiàn)中可知，該器械的外科植入手術(shù)并非常規(guī)手術(shù)，死亡率為1%。此外，永久性植入物通常終生留在患者體內(nèi)，并難以移除，從而可能帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)。即使是在器械未啟動(dòng)的停用情況下，其仍為植入狀態(tài)，并且仍然存在斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)（概率低于3%）。

其他因素：

不確定性：受試者癥狀改善的機(jī)理難以識(shí)別，外科植入手術(shù)是否對(duì)改善起到了促進(jìn)作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年，難以確定長(zhǎng)期受益。患者植入器械后可能獲得受益的概率僅為75%。

患者的觀點(diǎn)：申請(qǐng)人提供的數(shù)據(jù)顯示，即使受益率僅有75%，大多數(shù)患者在考慮到癥狀的嚴(yán)重程度，且無(wú)有效可替代治療方案的情況下，愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)降低：植入和移除（如需要）器械的外科手術(shù)是有風(fēng)險(xiǎn)的，但如果要求由專業(yè)臨床醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)，可降低風(fēng)險(xiǎn)。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：患者受益率相對(duì)高（預(yù)期使用人群的受益率約為75%）。在這個(gè)案例中，由于不能確定必然受益的患者，所以無(wú)法選擇將該器械的適用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大風(fēng)險(xiǎn)，且研究結(jié)果仍具有一定的不確定性。然而，對(duì)于可能獲益的目標(biāo)人群來說，為了能夠緩解癥狀、改善生活質(zhì)量，有些患者已經(jīng)表示愿意接受相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。而且盡管風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)存在，但如僅允許專業(yè)臨床醫(yī)師操作，可以在一定程度上降低風(fēng)險(xiǎn)。此外該器械所治療的嚴(yán)重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此，該器械很可能會(huì)獲得批準(zhǔn)。

二、示例1的工作表

三、示例2

申報(bào)產(chǎn)品為一種新型記憶替代性器械，預(yù)期用于治療癡呆和記憶障礙性疾病。該產(chǎn)品為永久植入式器械，且患者必須接受大腦切除術(shù)以使該器械能夠正常工作?；颊叩乃杏洃泴⒈幌螺d到計(jì)算機(jī)芯片上，進(jìn)而通過該芯片實(shí)現(xiàn)該器械的功能?；颊咭坏┲踩朐撈餍担浔Ａ舻乃惺Ｓ嘤洃浘鶎G失。

受益：該器械的臨床試驗(yàn)表明，癡呆早期的受試者植入該器械后有顯著改善，而癡呆晚期的受試者則改善較小。如在大部分記憶仍完好時(shí)植入該器械，受試者可體驗(yàn)到最大化的受益，其整體生活質(zhì)量也有所提高。由于該臨床試驗(yàn)涵蓋了兩個(gè)亞組人群，即疾病早期和晚期的受試者，基于該試驗(yàn)結(jié)果推測(cè)，如器械獲準(zhǔn)上市，處于疾病早期的患者人群可能獲得顯著的改善，而處于疾病晚期的患者人群則可能僅獲得極小的改善。

風(fēng)險(xiǎn)：植入該器械，患者需接受高風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)。手術(shù)過程通常只有接受過特定培訓(xùn)的神經(jīng)外科醫(yī)生方可執(zhí)行。即使如此，基于既往臨床研究和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，此類外科手術(shù)本身的嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)概率約為8%。此外，針對(duì)該器械的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者可能發(fā)生的不良事件包括：部分肢體麻痹、失明、運(yùn)動(dòng)能力喪失、眩暈以及失眠癥（預(yù)期發(fā)生率為1%）；非嚴(yán)重不良事件包括一過性人格改變、情緒波動(dòng)、以及言語(yǔ)不清（預(yù)期發(fā)生率為5%）。

其他因素：

不確定性：針對(duì)該器械開展的臨床試驗(yàn)中，納入的符合入組標(biāo)準(zhǔn)且自愿參加的受試者數(shù)量較少，但該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行情況良好，數(shù)據(jù)結(jié)果可靠。試驗(yàn)結(jié)果具有可推廣性。該試驗(yàn)結(jié)果提示，記憶丟失早期的受試者可能獲得最好的效果。  

患者的觀點(diǎn)：由于該產(chǎn)品預(yù)期治療的疾?。òV呆和記憶障礙性疾病），對(duì)患者的生活質(zhì)量具有嚴(yán)重影響，且考慮到阿茲海默癥病程進(jìn)展的特點(diǎn)，部分患者及其監(jiān)護(hù)人員為了獲得癥狀改善、減輕疾病發(fā)展至晚期可能造成的家庭的負(fù)擔(dān)，通常能夠承受更高的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可以接受發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。而其他患者，例如老年患者，可能對(duì)類似風(fēng)險(xiǎn)的接受程度偏低。  

對(duì)于疾病進(jìn)展至晚期、癥狀更嚴(yán)重的患者，使用該器械的潛在獲益較低。且由于此類患者處于疾病晚期，認(rèn)知功能障礙更為嚴(yán)重，其風(fēng)險(xiǎn)承受能力往往難以評(píng)估。

可供選擇的替代治療或診斷：目前尚無(wú)可用的替代治療方案。

風(fēng)險(xiǎn)降低：與該器械有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)較大。通過限定手術(shù)操作者必須為接受過特定培訓(xùn)的外科醫(yī)生，可以在一定程度上降低與器械植入和移除（如需要）過程相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，但與人格改變相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法降低或預(yù)測(cè)。還可以通過以下方法來降低風(fēng)險(xiǎn)：限定該器械預(yù)期適用于處于疾病早期、更可能獲益的患者，并且在說明書、標(biāo)簽中引用臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來說明癥狀越嚴(yán)重的患者，植入該器械后的獲益可能越低。

解決臨床需求的新技術(shù)：目前尚無(wú)其他可用的類似技術(shù)。未來對(duì)于該器械的進(jìn)一步改進(jìn)可能使得其適用于治療其他更多類型的影響認(rèn)知功能的疾病。此外，目前尚無(wú)其他治療方法能夠?yàn)槟繕?biāo)人群帶來與該器械相似的受益。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：該器械可為某個(gè)特定且預(yù)知的患者亞組帶來實(shí)質(zhì)性受益，而為另一個(gè)特定且預(yù)知的患者亞組帶來的受益則極小。雖然針對(duì)該器械的臨床試驗(yàn)規(guī)模較小，但數(shù)據(jù)質(zhì)量良好，且結(jié)果的置信區(qū)間窄。該試驗(yàn)結(jié)果的不確定性與通常將試驗(yàn)結(jié)果從研究樣本推廣到真實(shí)世界人群而導(dǎo)致的不確定性一致。與器械使用相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)較高，但通過對(duì)植入/移除（如需要）器械的醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)可降低部分此類風(fēng)險(xiǎn)。此外，盡早植入器械可能為患者帶來最大受益；但同時(shí)由于植入的時(shí)間更早，患者也需承擔(dān)更長(zhǎng)期的風(fēng)險(xiǎn)；因此，那些期待獲得最大受益的患者也必須承擔(dān)最大的風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人提供的數(shù)據(jù)表明，很多罹患記憶障礙的患者愿意嘗試存在較大風(fēng)險(xiǎn)的新療法，來保持他們的記憶和維持生活質(zhì)量。此外，另一項(xiàng)值得考慮的重要因素是，目前針對(duì)該類疾病尚無(wú)可用的替代療法。盡管器械相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)非常高，但由于其為患者帶來的可能的受益、以及無(wú)治療情況下該類疾病逐漸惡化的進(jìn)展特性，某些患者仍然可以接受這些風(fēng)險(xiǎn)。而相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是已知且可量化的。因此，盡管該器械存在重大風(fēng)險(xiǎn)，綜合上述諸多方面的考慮因素，審評(píng)機(jī)構(gòu)可能僅批準(zhǔn)該器械適用人群為癡呆早期的患者。對(duì)于某個(gè)特定患者，是否植入該器械取決于患者偏好（可能包括法定監(jiān)護(hù)人的偏好）和醫(yī)學(xué)判斷?；趯?duì)該類疾病進(jìn)展的可能性和時(shí)間范圍、以及患者不接受醫(yī)療干預(yù)可能發(fā)生的損傷的充分考慮，審評(píng)機(jī)構(gòu)有可能批準(zhǔn)該器械，但需要申請(qǐng)人在其說明書、標(biāo)簽中明確提示該類外科手術(shù)可能存在8%的嚴(yán)重不良事件率，并且規(guī)定只有受過充分培訓(xùn)的醫(yī)生才能實(shí)施該器械的植入手術(shù)。

四、示例2的工作表

五、示例3

申報(bào)產(chǎn)品為一種新的體外診斷器械（IVD），用于一項(xiàng)血清學(xué)檢測(cè)試驗(yàn)，可以將乳房X線鉬靶檢查結(jié)果為BI-RADS 4級(jí)的患者分為兩組，即低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)組和其它組。對(duì)低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)組，醫(yī)生將建議等待數(shù)月后再進(jìn)行隨訪檢查，從而避免了因乳腺活組織檢查（活檢）所引起的可能并發(fā)癥；而對(duì)其它組的BI-RADS 4級(jí)患者，則依照現(xiàn)行的診療規(guī)范建議其接受乳腺活檢。對(duì)于該體外診斷器械擬申請(qǐng)的預(yù)期用途為：

該體外診斷試驗(yàn)可測(cè)量10種肽分析物，并產(chǎn)生單一的定性結(jié)果。該檢測(cè)預(yù)期用于經(jīng)乳房X線照相術(shù)認(rèn)定乳腺病灶為BI-RADS 4級(jí)的40歲或以上的女性，以便幫助醫(yī)生決定是否建議進(jìn)行乳腺活檢。

陰性檢查結(jié)果（低風(fēng)險(xiǎn)）：不建議立即進(jìn)行乳腺活檢，等待數(shù)月再進(jìn)行隨訪檢查。

陽(yáng)性檢查結(jié)果（高風(fēng)險(xiǎn)）：建議立即進(jìn)行乳腺活檢。

對(duì)預(yù)期適用人群進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果（包括所有受試者的活檢結(jié)果）為：

靈敏度＝97%（97/100），95% 雙側(cè)置信區(qū)間：91.5%至99.0%

特異度＝75% (225/300)，95% 雙側(cè)置信區(qū)間：69.8%至79.6%

患病率=25% (100/400)

陰性預(yù)測(cè)值（NPV）=98.7% (225/228)

陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）=56.4% (97/172)

受益：使用該器械的主要受益為使57%（228/400）的檢測(cè)結(jié)果顯示低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的受試者避免了因立即進(jìn)行乳腺活檢所引起的可能并發(fā)癥。

風(fēng)險(xiǎn)：在血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陰性的受試者中基于即刻活檢診斷的癌癥患病率為1.3%（3/228＝1-NPV）。使用該器械的主要風(fēng)險(xiǎn)在于對(duì)部分本可以通過活檢確診乳腺癌的BI-RADS 4級(jí)患者未能及時(shí)進(jìn)行乳腺活檢，從而延誤了這些患者的診斷和治療。對(duì)于該風(fēng)險(xiǎn)，申辦方聲稱，在未接受活檢的BI-RADS 4受試者中，臨床上可接受的癌癥患病率為≤2%，其原因?yàn)椋篴）通常不建議BI-RADS 3級(jí)患者立即進(jìn)行活檢（相反，建議患者等待數(shù)月再進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)）；b）BI-RADS 3級(jí)患者中，乳腺癌的預(yù)期患病率為2%。從臨床研究中可測(cè)量的受益-風(fēng)險(xiǎn)比為75（225/3），未接受活檢的BI-RADS 4級(jí)受試者中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)低于BI-RADS 3級(jí)患者的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。

其他因素：

不確定性：根據(jù)觀察到的研究結(jié)果所計(jì)算的相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)置信區(qū)間通常存在不確定性。

與遺漏原本通過活檢可確診的癌癥所帶來的臨床影響相比，避免活檢并發(fā)癥所帶來的臨床影響并不會(huì)左右獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。也就是說，受益類型并不一定與風(fēng)險(xiǎn)類型相對(duì)應(yīng)。

不能保證乳房X線照相術(shù)結(jié)果為BI-RADS 4級(jí)的患者中漏診的乳腺癌的臨床影響等同于結(jié)果為BI-RADS 3級(jí)的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，對(duì)于潛在風(fēng)險(xiǎn)/危害的程度存在不確定性。

檢測(cè)結(jié)果呈陰性且未接受活檢的BI-RADS 4級(jí)患者將不會(huì)接受已有的良性疾病的組織病理學(xué)評(píng)估。

患者的觀點(diǎn)：患者通常對(duì)延誤乳腺癌診斷和治療的接受能力較低。這一點(diǎn)需要在患者權(quán)衡避免與活檢相關(guān)的并發(fā)癥的價(jià)值時(shí)予以考慮。

可供選擇的替代治療或診斷：尚未有其它體外診斷器械獲批用于該項(xiàng)新測(cè)試的預(yù)期用途。

降低風(fēng)險(xiǎn)：檢測(cè)結(jié)果呈陰性的所有女性患者將接受隨訪以進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估和檢查。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：申請(qǐng)人合理地定義了受益和風(fēng)險(xiǎn)的類別和可能性。提出了與該檢測(cè)的性能參數(shù)相一致的針對(duì)可接受風(fēng)險(xiǎn)的臨床實(shí)踐指南。未能提供權(quán)衡不同類型獲受益與風(fēng)險(xiǎn)的直接比較，需要額外的信息以建立可接受的受益風(fēng)險(xiǎn)比。考慮到受益的不確定性以及潛在的顯著風(fēng)險(xiǎn)（對(duì)極少數(shù)患者），該器械可能暫時(shí)不會(huì)予以批準(zhǔn)，但在作出最終決定前很可能會(huì)提交專家委員會(huì)討論。

六、示例3的工作表

附件3

基于受益-風(fēng)險(xiǎn)判定的實(shí)例

冠狀動(dòng)脈狹窄是否導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈下游心肌供血的缺血，即是否具有功能學(xué)意義，是臨床上是否對(duì)狹窄進(jìn)行血運(yùn)重建的主要依據(jù)。已有大量的臨床研究證明冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估比冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)評(píng)估（狹窄程度）提高了患者的臨床受益。一種用于成人患者冠狀動(dòng)脈病變血管功能學(xué)評(píng)價(jià)的產(chǎn)品，為臨床常規(guī)利用冠狀動(dòng)脈造影影像判斷冠狀動(dòng)脈狹窄是否具有功能學(xué)意義提供了優(yōu)效的無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法。

一、受益評(píng)估

綜合回顧性臨床研究和前瞻性臨床試驗(yàn)研究，產(chǎn)品分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性可控，分析結(jié)果的一致性非劣效于金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估結(jié)果，診斷性能優(yōu)效于臨床常規(guī)評(píng)估結(jié)果。

產(chǎn)品簡(jiǎn)化了現(xiàn)階段臨床中冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估的方法，提高了評(píng)估的安全性。產(chǎn)品采用無(wú)創(chuàng)分析方法，在臨床應(yīng)用中對(duì)患者沒有額外創(chuàng)傷，在臨床操作中不需要使用壓力導(dǎo)絲，避免了可能在遠(yuǎn)端誘發(fā)斑塊破裂、損傷血管的風(fēng)險(xiǎn)；無(wú)需使用微循環(huán)擴(kuò)張藥，避免誘發(fā)充血給患者帶來的副作用。產(chǎn)品解除了無(wú)法在哮喘、嚴(yán)重高血壓以及二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯患者中進(jìn)行冠狀動(dòng)脈病變血管功能學(xué)評(píng)價(jià)的限制。另外，產(chǎn)品可節(jié)省冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估的時(shí)間。

二、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

（一）假陽(yáng)性和假陰性分析結(jié)果導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)

部分目標(biāo)血管的分析結(jié)果存在假陽(yáng)性，患者可能接受不必要的血運(yùn)重建治療。由于影響因素較多，冠狀動(dòng)脈病變血管功能學(xué)評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)方法的陽(yáng)性率偏高，導(dǎo)致分析結(jié)果可能出現(xiàn)假陽(yáng)性。如果患者沒有明顯缺血的臨床癥狀，即使分析結(jié)果為陽(yáng)性，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合判斷和選擇是否進(jìn)行血運(yùn)重建或采取強(qiáng)化藥物治療，進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。

部分目標(biāo)血管的分析結(jié)果存在假陰性，延遲介入治療手術(shù)可能會(huì)增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。如果患者存在明顯缺血的臨床癥狀或者冠狀動(dòng)脈造影顯示血管狹窄，即使分析為陰性，臨床醫(yī)生可以綜合判斷和選擇是否進(jìn)行血運(yùn)重建治療或者進(jìn)行金標(biāo)準(zhǔn)方法評(píng)估，進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)。

（二）冠狀動(dòng)脈造影質(zhì)量不佳和分析操作不規(guī)范導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)

冠狀動(dòng)脈造影質(zhì)量不佳或者分析人員分析不規(guī)范均會(huì)增加分析結(jié)果出現(xiàn)錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)冠狀動(dòng)脈造影醫(yī)生進(jìn)行造影采集規(guī)范化培訓(xùn)以及對(duì)分析人員進(jìn)行分析規(guī)范化培訓(xùn)，可控制風(fēng)險(xiǎn)。

三、其他因素

不確定性：產(chǎn)品分析結(jié)果指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)的長(zhǎng)期臨床效果，需要在產(chǎn)品上市后繼續(xù)收集相關(guān)信息，設(shè)計(jì)臨床終點(diǎn)或者患者終點(diǎn)為觀察目標(biāo)的臨床研究來分析QFR指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)的長(zhǎng)期臨床效果。

四、受益-風(fēng)險(xiǎn)的確定

患有哮喘、嚴(yán)重高血壓、二級(jí)房室傳導(dǎo)阻滯或者其他無(wú)法采用金標(biāo)準(zhǔn)方法的適應(yīng)證患者，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的容忍度較高，使用無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法會(huì)提供冠狀動(dòng)脈功能性評(píng)估信息，患者可明顯獲得受益。

患有穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛的患者，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的容忍度較低，可以選擇無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法或者金標(biāo)準(zhǔn)方法來獲得功能學(xué)評(píng)估。由于患者病情穩(wěn)定，評(píng)估結(jié)果導(dǎo)致即刻血運(yùn)重建或者延遲血運(yùn)重建所帶來的風(fēng)險(xiǎn)較低，而且患者將受益于無(wú)創(chuàng)分析結(jié)果，避免了由于微循環(huán)擴(kuò)張藥物帶來的不適，減少診斷時(shí)間和費(fèi)用，綜合考慮患者受益大于風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于急性心梗急性期患者，一般需要在對(duì)靶病變血管進(jìn)行血運(yùn)重建幾天后，再次進(jìn)行非靶病變血管的功能學(xué)評(píng)估。由于無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法避免了再次進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影手術(shù)，使得患者獲得受益。然而，冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估對(duì)急性心梗患者急性期非靶病變血管的臨床指導(dǎo)價(jià)值仍需要臨床研究去探索。

考慮到風(fēng)險(xiǎn)控制措施已明確而且無(wú)創(chuàng)評(píng)估方法不是冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估的唯一依據(jù)，臨床中還應(yīng)結(jié)合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結(jié)果和臨床醫(yī)生的專業(yè)判斷來綜合評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血管，患者可能接受與金標(biāo)準(zhǔn)方法一致性相近、優(yōu)效于臨床常規(guī)方法、操作更便捷和快速、費(fèi)用更低的新方法。

基于上述內(nèi)容，可做出受益大于風(fēng)險(xiǎn)的判斷。