附件：中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第14號）.doc

中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人對中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的中心靜脈導(dǎo)管（以下簡稱“導(dǎo)管”）是指可經(jīng)由頸內(nèi)靜脈、股靜脈或鎖骨下靜脈等插入中心靜脈系統(tǒng)，用于血液凈化、液體輸注、抽取血樣、測量中心靜脈壓的血管內(nèi)導(dǎo)管。根據(jù)置管方式可分為隧道式和非隧道式，根據(jù)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)可分為單腔、雙腔、三腔等。根據(jù)其用途可分為血液凈化用導(dǎo)管和輸液用導(dǎo)管，其中前者包括血液透析、透析濾過等血液凈化用導(dǎo)管，后者包括輸液、測壓等用途導(dǎo)管。由于兩者在適用范圍、適用人群、檢測、臨床評價方法等各方面均不相同，是兩個不同的產(chǎn)品，應(yīng)分為不同的注冊單元進(jìn)行申報注冊。

本指導(dǎo)原則中提及的中心靜脈導(dǎo)管是不包括經(jīng)外周穿刺的中心靜脈導(dǎo)管（PICC）及帶有植入式輸液港的中心靜脈導(dǎo)管，且僅針對導(dǎo)管部分，不包括導(dǎo)管配合用其他附件，如導(dǎo)絲、穿刺針、注射器、敷料等。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報產(chǎn)品管理類別：Ⅲ類。

（2）產(chǎn)品名稱：申請人應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行命名，并詳細(xì)描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》，建議使用“中心靜脈導(dǎo)管”作為產(chǎn)品名稱核心詞匯。對于具有特殊功能的，可適當(dāng)增加前綴關(guān)鍵詞，但不應(yīng)使用未體現(xiàn)任何技術(shù)特點(diǎn)、存在歧義或誤導(dǎo)性、商業(yè)性的描述內(nèi)容。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品組件、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)，以及產(chǎn)品的其它詳細(xì)特征等內(nèi)容。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)應(yīng)提供結(jié)構(gòu)示意圖。列出產(chǎn)品各組件所使用全部材料（包括添加劑、單體、引發(fā)劑、助劑、粘合劑、著色劑等）名稱，至少應(yīng)包括：每個材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、純度、組成比例。建議以列表方式列出。

3.規(guī)格型號

說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述。

4.包裝說明

提供與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌證

（1）適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的適用范圍，包括預(yù)期的使用時間、使用部位。

（2）適用人群：目標(biāo)患者人群的信息（如成人、兒童、新生兒），患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，以及使用過程中需要考慮的因素。

（3）禁忌證（如適用）：應(yīng)當(dāng)明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品：應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明本次申報產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、原材料、涂層（如適用）、結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等（建議以列表方式列出），以及相對于市場上同類常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計和應(yīng)用方面的比較與相關(guān)資料。

7.原材料控制

原材料應(yīng)包括產(chǎn)品各部分組成的材料，可能包括管體、接頭、涂層等。應(yīng)明確產(chǎn)品原材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號（如適用）、純度（如適用）、分子式/化學(xué)結(jié)構(gòu)式、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來源，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的性能驗證報告。

原材料應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，明確每種原材料組分（包括添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物，如著色劑、標(biāo)記物等）及含量信息。原材料應(yīng)符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》、GB/T 12672-2009《丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)樹脂》、YY 0334-2002《硅橡膠外科植入物通用要求》等（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同），提供滿足上述標(biāo)準(zhǔn)項目的檢測報告。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用用途、使用部位及安全性的相關(guān)研究資料。

如產(chǎn)品中含有動物源性材料，還需要提交如下資料：

（1）動物的種屬、地理來源、年齡、取材部位（組織的類型和解剖來源）、動物及取材組織健康狀況的具體描述；

（2）對于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動物種類，提供申請人與動物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明；

（3）對于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動物種類，提供申請人（或動物源性材料供應(yīng)商）與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

（4）所取材動物的檢疫/防疫證明性資料，在我國一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等；

（5）申請人對保存每一批動物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標(biāo)識、動物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾。

注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動物。

對于動物來源的肝素，還需提供多硫酸軟骨素（OSCS）含量、純度等。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法等。

（1）物理性能研究

至少包括產(chǎn)品外觀、射線可探測性、規(guī)格與直徑、流速、耐腐蝕性、長度、管腔標(biāo)識、公稱尺寸標(biāo)識、座、側(cè)孔、動力注射、峰值拉力、無泄漏、末端頭端、微粒污染等。

（2）化學(xué)性能研究

應(yīng)包括還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣和環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）、紫外吸光度等要求。如生產(chǎn)工藝中使用粘合劑、溶劑（如適用）等對人體有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行殘留量檢測，其中指標(biāo)、試驗方法明確并需對其進(jìn)行常規(guī)控制的物質(zhì)，應(yīng)列入技術(shù)要求。

（3）無菌

（4）熱原、內(nèi)毒素

（5）涂層特性或藥物浸漬特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，列明涂層化學(xué)成分、純度和比例信息。提供涂層定性、定量分析、釋放性能（如含藥物的涂層等）、使用性能評價（如親水性涂層潤滑性能）、脫落率（如適用）和安全性評價等文件。若涂層中包含藥物，需提供藥物在生產(chǎn)國或我國藥品注冊證，并對藥物安全性進(jìn)行研究。應(yīng)至少包括：藥物名稱、劑量、劑型信息；藥物與器械材料的兼容性；給藥途徑、給藥劑量、藥物劑型、藥物貯存條件若發(fā)生改變，對人體所產(chǎn)生的影響等。若涂層中包含來源于動物成分的物質(zhì)，還需提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。

若產(chǎn)品帶有抗菌物質(zhì)或進(jìn)行了具有抗菌效果的工藝處理，申請人應(yīng)對其抗菌性能開展研究。應(yīng)進(jìn)行體外試驗和體內(nèi)試驗以對產(chǎn)品的抗菌作用機(jī)理、安全性、有效性進(jìn)行初步評價。由于各個產(chǎn)品的材料、組成、作用機(jī)理不同，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行試驗設(shè)計。

對于申請人采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其它特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學(xué)驗證資料。

2.生物相容性評價研究

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評價并提交資料，本導(dǎo)管屬于長期外部接入循環(huán)血液產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)其接觸時間提交相應(yīng)的生物學(xué)試驗資料的支持。

3.生物安全性研究

如產(chǎn)品中含有動物源性材料，應(yīng)按照動物源產(chǎn)品提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。應(yīng)提供生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料，提供清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

4.滅菌工藝研究

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告。導(dǎo)管的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10－6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980（YY/T 0681.1）。

對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運(yùn)輸儲存條件真實下發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應(yīng)以實時老化方法測定和驗證。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。

6.再循環(huán)率（僅針對血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管）

臨床治療過程中，部分凈化后血液會再次回到體外循環(huán)管路的入口，即血液從靜脈端向動脈端逆向流動，這部分凈化過的逆流血流量構(gòu)成了通路再循環(huán)。血管通路的再循環(huán)不僅影響透析效果而且干擾對于透析充分性的評估。對于血管通路再循環(huán)的測定、評價、以及應(yīng)用可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對于不同透析患者進(jìn)行處方個體化的制定以及測量血管功能不良、增強(qiáng)透析效果等具有重要指導(dǎo)意義。

申請人應(yīng)對所申報產(chǎn)品正接及反接情況下的再循環(huán)率進(jìn)行研究，并提交相應(yīng)的研究資料（包括方法學(xué)），再循環(huán)率的研究結(jié)論及研究方法應(yīng)在說明書中標(biāo)明。

7.可瀝濾物安全性研究

如產(chǎn)品中含有對人體有潛在毒性的可溶出物（例如產(chǎn)品與血液直接接觸部件所含有的色素、增塑劑），單體（如聚氨酯材料中的異氰酸酯類單體），或其反應(yīng)產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等，應(yīng)提供其毒性分析及殘留量檢測，以及相應(yīng)的安全性評價。

安全性評價應(yīng)提供可允許限量建立的依據(jù)，殘留量檢測應(yīng)提供方法學(xué)的驗證報告，方法學(xué)驗證內(nèi)容可參考《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）中《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則》。

8.其他資料

結(jié)合申報產(chǎn)品的特點(diǎn)，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點(diǎn)及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、同分異構(gòu)體等）的控制情況。

若生產(chǎn)過程涉及動物源性成分，應(yīng)提供相應(yīng)的病毒/病原體/免疫原性控制指標(biāo)，控制指標(biāo)的制定依據(jù)及方法、驗證等相關(guān)數(shù)據(jù)技術(shù)資料。有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料

按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤痪C合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應(yīng)參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。申請人應(yīng)對該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點(diǎn)等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請人應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

a.原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料或材料來源變化

原材料純度

材料的生物相容性和可降解性能

b.生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

病毒滅活

工藝用水

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

熱原

內(nèi)毒素

c.產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

選擇與使用不當(dāng)

護(hù)理

感染

導(dǎo)管血栓

靜脈血栓形成或狹窄

皮下隧道感染

主要血管損傷

d.滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等

e.不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷導(dǎo)管等

f.產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識不清等

申請人應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求依次從設(shè)計、保護(hù)、說明書進(jìn)行考慮。

申請人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。申請人可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于上述內(nèi)容。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來編制確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法等），建議提供產(chǎn)品示意圖。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或《中國藥典》的，應(yīng)保證其適用性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號、年號及《中國藥典》的版本號。制定導(dǎo)管技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)如下：

YY 0285.1 《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管第一部分：通用要求》

YY 0285.3 《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管第三部分：中心靜脈導(dǎo)管》

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)

GB/T 14233.1 《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學(xué)分析方法》

GB/T 14233.2 《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物試驗方法》

GB/T 1962.1 《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%（魯爾）圓錐接頭第1部分：通用要求》

GB/T 1962.2 《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%（魯爾）圓錐接頭第2部分：鎖定接頭》

GB 8368 《一次性使用輸液器重力輸液式》

對宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

若為動物源性原材料，應(yīng)明確規(guī)定動物種屬、來源、年齡及取材部位。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.物理性能

外表面、尺寸（如外徑、有效長度）、耐腐蝕性、峰值拉力、座、流量、無泄露、動力注射（如適用）、側(cè)孔、末端頭端、距離標(biāo)識、管腔標(biāo)識、導(dǎo)管夾配合性、微粒污染等。

2.化學(xué)性能

重金屬離子、化學(xué)物殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、色澤等，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需對環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行要求；如帶有涂層或藥物，應(yīng)提供其涂層或藥物相關(guān)定性、定量、釋放性能及其他特性要求。

3.無菌

4.熱原

（六）產(chǎn)品注冊檢驗報告

申請人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗報告和預(yù)評價意見。此外，還應(yīng)提供典型性檢驗樣品的選擇依據(jù)。

所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個型號不能覆蓋，除選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗外，還應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗。

（七）臨床評價資料

如開展臨床試驗，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》及本指導(dǎo)原則制定臨床試驗方案，并依據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求實施。申報資料中應(yīng)提交倫理委員會批件、試驗方案和試驗報告（含統(tǒng)計分析結(jié)果）等文件。

1.臨床試驗基本要求

試驗方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、評價方法、對照選擇及研究設(shè)計類型等?？刹捎脙芍行幕蚨嘀行耐瓿膳R床試驗，其中多中心試驗的各參試單位應(yīng)按照同一個試驗方案完成臨床試驗。分中心報告以統(tǒng)計描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因，并估計可能對結(jié)果造成的影響。

2.入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期用途確定目標(biāo)人群，制定具體的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：各種病因引起需要進(jìn)行中心靜脈置管手術(shù)患者，受試者的置管穿刺部位應(yīng)在同一試驗中固定統(tǒng)一。試驗對象應(yīng)具有代表性：

對于血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管，受試者應(yīng)為需要使用中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行血液凈化的患者，患者適應(yīng)證應(yīng)符合《中國血液透析用血管通路專家共識》。

對于輸液用中心靜脈導(dǎo)管，受試者的選擇原則上應(yīng)為符合建立中心靜脈通路的適應(yīng)證的患者，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克以及急性循環(huán)衰竭等危重病人的搶救，進(jìn)行快速補(bǔ)液，或需長期輸液或靜脈藥物的治療而周圍靜脈已無法利用者，或需要多腔同時輸注幾種不相容藥物者，或需要輸注有刺激性、腐蝕性或高滲性藥液者，或進(jìn)行胃腸外營養(yǎng)支持，或中心靜脈壓監(jiān)測的患者等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不適合進(jìn)行置管手術(shù)的患者，如廣泛上腔靜脈系統(tǒng)血栓形成、或穿刺靜脈局部感染、或穿刺置管處血管閉塞或嚴(yán)重病變、頸內(nèi)靜脈解剖變異或嚴(yán)重狹窄、伴有腔內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓，凝血功能障礙、嚴(yán)重貧血、感染、腫瘤、活動出血、嚴(yán)重心、肝、肺臟疾病、精神異?；虿∏椴环€(wěn)定等患者等，或研究者認(rèn)為其他不宜參加本臨床試驗患者。

3.研究設(shè)計和研究假設(shè)

建議申請人采用平行、前瞻、隨機(jī)對照設(shè)計，將擬申報器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對比。對照器械應(yīng)與擬申報器械采用相同或類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。對照品的適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報產(chǎn)品一致，應(yīng)選擇已獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。試驗組和對照組的試驗條件、方法步驟、臨床觀察項目、評價依據(jù)及術(shù)后隨訪時間應(yīng)一致，對照組與試驗組應(yīng)按隨機(jī)原則分配。采用多中心研究時各中心方案應(yīng)一致。應(yīng)詳細(xì)描述試驗用中心靜脈導(dǎo)管及對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等信息。

4.比較的類型

如優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗，申請人應(yīng)說明選擇的依據(jù)。

5.對血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管，臨床操作應(yīng)符合《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《血液透析血管通路臨床實踐指南》、《中國血液透析用血管通路專家共識》等臨床操作規(guī)范。

6.評價指標(biāo)設(shè)定舉例

明確臨床性能評價指標(biāo)，評價的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評價指標(biāo)應(yīng)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)及術(shù)中操作性能評估指標(biāo)。

（1）預(yù)期用于血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管

①有效性指標(biāo)

主要項目：導(dǎo)管完成一次血液凈化全過程的成功率。成功率的判定項目應(yīng)包括：導(dǎo)管通暢性（血液凈化過程中血流量不低于200ml/min）、無泄漏等。

次要項目：動脈和靜脈壓，使用該導(dǎo)管進(jìn)行血液凈化治療前后的尿素和肌酐的變化等。

②安全性指標(biāo)

觀察時間點(diǎn)：對于隧道式導(dǎo)管和非隧道式導(dǎo)管，短期觀察時間點(diǎn)為導(dǎo)管置入后14天；隧道式導(dǎo)管應(yīng)增加長期觀察時間點(diǎn)，為置管后3個月。

并發(fā)癥：血栓、狹窄、局部感染和系統(tǒng)性感染（如敗血癥）等。

其他臨床指標(biāo)：受試者生命體征、血常規(guī)、血生化指標(biāo)（肝功能、腎功能、溶血試驗、出/凝血時間等）、發(fā)熱反應(yīng)、過敏反應(yīng)。

不良事件：臨床試驗過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗用醫(yī)療器械相關(guān)。

臨床研究過程中出現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象。

（2）預(yù)期用于輸液（測壓）用中心靜脈導(dǎo)管

①有效性指標(biāo)

主要項目：導(dǎo)管完成首次輸液（測壓）的成功率。成功率的判定項目應(yīng)包括：導(dǎo)管通暢性、無泄漏等。

②安全性指標(biāo)

觀察時間點(diǎn)：對于非隧道式導(dǎo)管，觀察時間點(diǎn)為導(dǎo)管置入后14天；隧道式導(dǎo)管觀察時間點(diǎn)為置管后3個月。

并發(fā)癥：血栓、狹窄、局部感染和系統(tǒng)性感染（如敗血癥）、盜血綜合征、心血管事件等。

其他臨床指標(biāo)：受試者生命體征、血常規(guī)、血生化指標(biāo)（肝功能、腎功能、溶血試驗、出/凝血時間等）、發(fā)熱反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。

不良事件：臨床試驗過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗用醫(yī)療器械相關(guān)。

臨床研究過程中出現(xiàn)的其他異常現(xiàn)象。

（3）中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染率評價及對感染來源的確診方法，應(yīng)參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南》中適用項目。

（4）中心靜脈導(dǎo)管并發(fā)癥評價與確診方法，應(yīng)參考《血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的預(yù)防與治療指南》中適用項目。目前已知的常見導(dǎo)管并發(fā)癥有：

A 穿刺置管并發(fā)癥：

①誤穿動脈：誤穿動脈除引起出血、局部血腫外，少數(shù)患者還可形成縱膈血腫、咽后血腫、動靜脈瘺和假性動脈瘤。

②皮下氣腫或液體滲漏。

③氣胸、血?dú)庑亍?/p>

④導(dǎo)管異位。

⑤心律失常。

⑥空氣栓塞。

B 導(dǎo)管留置并發(fā)癥：

①導(dǎo)管堵塞：分為血栓性和非血栓性堵塞。

②導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成：常因穿刺時損傷血管、置入的導(dǎo)管對血管壁長期刺激或長期通過中心靜脈導(dǎo)管輸注腐蝕性的藥物引起，亦與導(dǎo)管尖端所處的心血管解剖位置有關(guān)。

7.樣本量確定依據(jù)

應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原則確定試驗例數(shù)，以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。

樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要有效性（或安全性）評價指標(biāo)及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來源出處，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。

采用非劣效性檢驗方法對比時，非劣效界值的制定建議不超過10%。

8.統(tǒng)計分析方法

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入分析。對于偏離或違反方案及有關(guān)數(shù)據(jù)剔除等處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應(yīng)該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值/非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

（1）描述性分析

計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。

（2）臨床終點(diǎn)分析

不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價的依據(jù)，統(tǒng)計結(jié)果需采用點(diǎn)估計值及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行表達(dá)。隨機(jī)對照設(shè)計的試驗宜給出試驗組和對照組有效率的差值及其95%置信區(qū)間。多中心臨床試驗主要終點(diǎn)的組間比較分析時還應(yīng)當(dāng)考慮中心效應(yīng)。

（3）安全性評價

為評估器械的安全性，建議申請人提交使用該器械時觀察到的所有不良事件，無論患者是否提前退出臨床研究。

實驗室指標(biāo)：報告實驗室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。

不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、發(fā)生原因及其與試驗產(chǎn)品的相關(guān)性。

9.試驗所用樣品的信息

應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、使用方法，對照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。

10.臨床試驗報告

多中心臨床試驗建議由主要研究者根據(jù)臨床試驗總的統(tǒng)計分析報告，撰寫并出具臨床試驗報告。臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致，應(yīng)包括：試驗對象資料、試驗方法、評價方法、評價標(biāo)準(zhǔn)、試驗結(jié)果、試驗結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗效果分析、適用范圍、禁忌證和注意事項、存在問題及改進(jìn)意見等。

此外，需注意以下問題：

（1）明確所有試驗對象是否全部完成隨訪，完成隨訪試驗對象是否均納入統(tǒng)計，失訪試驗對象需明確失訪原因，且分析可能對研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。

（2）提交療效評價與安全性評價統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

（3）報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)試驗對象利益；必要時中止臨床試驗。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實記錄和報告。

（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，同時，還應(yīng)滿足以下要求：

1.適應(yīng)證

應(yīng)列出具體的適用范圍，并說明導(dǎo)管適用的預(yù)期人群。

2.說明書中應(yīng)包含以下內(nèi)容：

關(guān)于連接配套設(shè)備的細(xì)節(jié)要求和接口的說明（如適用）；

關(guān)于導(dǎo)管的各插入位點(diǎn)的說明及相應(yīng)操作步驟的說明；

操作步驟中關(guān)于導(dǎo)管的預(yù)沖、沖管和封管的推薦性說明；

操作步驟中單向堵塞和血栓形成的推薦性處理方法（如適用）；

關(guān)于血液流向的說明（如適用）；

關(guān)于抗凝措施的說明。

3.禁忌證

應(yīng)列出適用于導(dǎo)管的禁忌證。禁忌證中應(yīng)包含不適用于所申報導(dǎo)管的手術(shù)類型、身體部位或人群。

4.警示信息

應(yīng)列出適用于導(dǎo)管的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或潛在的安全危害，并且還應(yīng)包含可能的后果。

5.注意事項

應(yīng)列出適用于導(dǎo)管的注意事項。即將避免器械使用時的不良事件或潛在安全危害的措施告知用戶的聲明。與警告事項相同，注意事項中也應(yīng)說明可能的后果情況。且同時應(yīng)標(biāo)明導(dǎo)管的使用時間及導(dǎo)管臨床保留條件。

6.潛在并發(fā)癥

應(yīng)列出使用導(dǎo)管的潛在并發(fā)癥。

7.滅菌方式

應(yīng)列出導(dǎo)管的滅菌方式。

三、名詞解釋

中心靜脈導(dǎo)管：可經(jīng)由頸內(nèi)靜脈、股靜脈或鎖骨下靜脈等插入中心靜脈系統(tǒng)，用于血液凈化、液體輸注、抽取血樣、測量中心靜脈壓的血管內(nèi)導(dǎo)管。

四、參考文獻(xiàn)

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）

2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3．《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4．《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第43號）

6. Implanted Blood Access Devices for Hemodialysis - Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff；June 28, 2013；CDRH  FDA.

7.《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（2015版）

8.《血液透析血管通路臨床實踐指南》

9.《中國血液透析用血管通路專家共識》（第1版）

五、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心