附件：白蛋白測定試劑（盒）注冊技術審查指導原則（2016年第29號）.doc

白蛋白測定試劑（盒）注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對白蛋白測定試劑（盒）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對白蛋白測定試劑（盒）的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

依據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），本指導原則適用于按Ⅱ類醫(yī)療器械管理的白蛋白檢測試劑（盒），產品類別為：Ⅱ-1用于蛋白質檢測的試劑。

白蛋白測定試劑（盒）適用于使用溴甲酚綠法（BCG）、溴甲酚紫法（BCP）對血清、血漿中白蛋白進行定量檢測的白蛋白測定試劑（盒），包括手工試劑和在半自動、全自動生化分析儀上使用的試劑。

本指導原則不適用于干化學方法測定白蛋白試劑（盒）。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

白蛋白是屬于球蛋白的一種蛋白質。廣泛分布在各種動植物中，在人體血液，組織液中含有白蛋白，它最重要的作用是維持膠體滲透壓。白蛋白的分子結構含585個氨基酸殘基的單鏈多肽，分子量為66458，分子中含17個二硫鍵，不含有糖的組分。在體液pH7.4的環(huán)境中，白蛋白為負離子，每分子可以帶有200個以上負電荷。它是血漿中很重要的載體，許多水溶性差的物質可以通過與白蛋白的結合而被運輸。白蛋白（又稱清蛋白，albumin,Alb）是由肝實質細胞合成，在血漿中的半壽期約為15—19天，是血漿中含量最多的蛋白質，占血漿總蛋白的40%—60%。其合成率雖然受食物中蛋白質含量的影響，但主要受血漿中白蛋白水平調節(jié)，在肝細胞中沒有儲存，在所有細胞外液中都含有微量的白蛋白。白蛋白是血漿中含量最多、分子最小、溶解度大、功能較多的一種蛋白質。白蛋白增高主要見于血液濃縮而致相對性增高，如嚴重脫水和休克、嚴重燒傷、急性出血、慢性腎上腺皮質功能減低癥。白蛋白降低常見于肝硬化合并腹水及其他肝功能嚴重損害(如急性肝壞死、中毒性肝炎等)營養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、糖尿病、嚴重出血腎病綜合征等。

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性的說明、研究結果的總結評價以及同類產品上市情況介紹等內容，其中同類產品上市情況介紹部分應著重從方法學、臨床應用情況、性能指標等方面寫明擬申報產品與目前市場上已獲批準的同類產品之間的異同。應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

1.試劑盒所用與白蛋白結合的染料（如溴甲酚綠或溴甲酚紫）詳細試驗資料。如外觀、純度或試劑等級，供應商信息和資質，采購合同、原輔料性能指標及合格證（檢驗證書）等。

2.企業(yè)內部參考品（白蛋白標準液）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；白蛋白標準液的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數據及統(tǒng)計分析等詳細資料。白蛋白已具備有證參考物質（如CRM470、ERM/IFCC），生產企業(yè)內部白蛋白標準品（液）應通過建立自己的參考品體系并溯源。

（三）主要生產工藝及反應體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產工藝的確定依據。

2.產品反應原理介紹。

3.檢測體系反應條件確定：申請人應考慮反應時間、反應溫度、實驗參數、儀器型號等條件對產品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

4.檢測體系中樣品加樣方式及加樣量確定：申請人應考慮樣品加樣方式、加樣量對產品檢測結果的影響，通過實驗確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應對可用于樣本稀釋的物質或處理方法進行研究，通過試驗確定最終選擇的用于樣本稀釋的物質或處理方法。

5.不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應提交制造商在產品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、實驗數據、質控標準、統(tǒng)計分析等詳細資料。對于白蛋白測定試劑（盒）建議選擇多批產品對以下分析性能進行研究：分析靈敏度、線性范圍、精密度、準確度等指標。

對于適用多個機型的產品，應提供如產品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料及其實驗參數。

性能評估應采用臨床樣本，并盡量采用異常人群（低蛋白血癥、肝硬化患者）樣本，如果線性范圍低端樣本不足，可以考慮補充低風險患者樣本或健康人群。

1.分析靈敏度：分析靈敏度的確定常使用同批號試劑對已知濃度樣品（或有證參考物質）在試劑盒規(guī)定參數讀數點下的吸光度值（A）或差值（ΔA），換算成40.0g/L的吸光度或吸光度差值。

2.線性范圍：建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。

3.精密度：測量精密度的評估應至少包括兩個濃度水平的樣本進行，兩個濃度都應在試劑盒的測量范圍內且有一定的臨床意義（醫(yī)學決定水平），通常選用該檢測指標的正常參考區(qū)間附近和異常高值樣本。兩個濃度都選用高值樣品，可能致CV偏小，也不能選用接近最低檢出限的樣品，可能致CV偏大。

4.準確度

（1）與企業(yè)內部白蛋白校準品（液）的比對研究

使用已溯源的企業(yè)內部定值參考品進行驗證，重點觀察檢測結果的偏差情況。

（2）方法學比對

采用參考方法或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測臨床樣品，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統(tǒng)計學分析。

5.干擾物質及交叉反應研究。

（五）參考區(qū)間確定資料

參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及申報試劑的穩(wěn)定性研究。包括效期穩(wěn)定性（實時穩(wěn)定性）、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性等研究，申請人可根據實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、詳細的研究數據以及結論。對于效期穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

（七）臨床評價資料

試劑（盒）按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》及《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）進行臨床試驗。

1.研究方法

選擇境內已批準上市、臨床普遍認為質量較好的同類產品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效或優(yōu)于已上市產品。建議企業(yè)盡量選擇方法學相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為對比試劑。

2.臨床試驗機構的選擇

（1）第二類產品申請人應當選定不少于2家（含2家）國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質認可的臨床試驗機構開展臨床試驗。

（2）臨床試驗機構應有能力提供臨床評價所需的各類樣本，實驗操作人員有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質控及操作程序等），熟悉臨床試驗方案。在整個實驗中，考核試劑和對比試劑都應處于有效的質量控制下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

（3）不同的臨床試驗機構應盡可能使用同一批次考核試劑進行臨床試驗，以便對數據進行科學客觀的統(tǒng)計分析。

（4）對比試劑統(tǒng)一。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法及樣本隨機分配以保證試驗結果的客觀性。對于新方法測定白蛋白試劑建議明確測定原理或方法學定義的研究，應在方案中明確前后兩次濃度變化有臨床意義的標準。臨床試驗中所涉及的樣本類型應與產品說明書一致，且每種樣本類型例數的選擇應符合基本的統(tǒng)計學要求。臨床試驗機構選用的對比試劑與其適用機型匹配。

4.研究對象選擇

4.1臨床試驗樣本量的確定：申請人或臨床研究者應根據產品臨床使用目的，與該產品相關疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導原則有關最低樣本要求的前提下，還應符合統(tǒng)計學要求。

4.1.1臨床研究的總樣本數至少為200例。

4.1.2應考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應符合統(tǒng)計學及相關指導原則的要求。

4.1.3樣本濃度應覆蓋考核試劑檢測范圍，盡可能均勻分布。不少于30%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在測量范圍內。

4.2如果考核試劑同時適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究。

4.3建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質的標本進行對比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本。血清中多種蛋白成分如a1-球蛋白、轉鐵蛋白、觸珠蛋白也會和BCG或BCP反應，以從臨床角度驗證對試劑的影響。

5.統(tǒng)計學分析

對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic curve，ROC）曲線分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數（r值）或判定系數（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數據的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。

6.結果差異樣本的驗證

在數據收集過程中，對于兩種試劑的檢測結果有明顯差異的樣本，應采用臨床上普遍認為質量較好的第三種同類試劑進行驗證試驗，同時結合患者的臨床病情對差異原因及可能結果進行分析。

7.臨床試驗總結報告撰寫

根據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。

7.1臨床試驗總體設計及方案描述

7.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

7.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預期選擇例數及標準；

7.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

7.1.4統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。

7.2具體的臨床試驗情況

7.2.1考核試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

7.2.2對各研究單位的病例數、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數及百分比；

7.2.3質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、室內質控（質控品測量值）、抽查結果評估；

7.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數據收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的校驗等。

7.3統(tǒng)計學分析

7.3.1數據預處理、差異數據的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數據統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

7.3.2定量值相關性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是對比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，同時應給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結果應無明顯統(tǒng)計學差異。

另外考慮到在不同的樣本濃度區(qū)間試劑的性能可能存在一定差異，因此，建議對總體濃度范圍進行區(qū)間分層統(tǒng)計，對不同濃度區(qū)間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。

7.4討論和結論

對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

8.變更事項相關的臨床試驗

涉及產品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗總樣本數至少為100例,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；變更參考區(qū)間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據產品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數。

（八）產品風險分析資料

1.產品主要風險：體外診斷試劑產品的風險管理報告應符合YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

（1）與安全性有關特征的判定可參考YY/T 0316—2008附錄C。

（2）危害分析是否全面可參考YY/T 0316—2008附錄E。

（3）風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產和生產后監(jiān)視相關方法可參考YY/T 0316—2008附錄F、G、J、H。

白蛋白測定試劑（盒）的初始可預見性危害主要存在于產品的設計開發(fā)、生產和使用環(huán)節(jié)。如產品設計開發(fā)方面的初始可預見危害主要有：關鍵原材料選擇、配方各組分適宜的濃度等；生產方面的初始可預見危害主要有：水質的控制、準確稱量、配制過程的控制（交叉污染）等；使用的初始可預見危害主要有：未限制非預期使用，未限制使用環(huán)境及人員，未告知正確使用，與生化分析儀檢測系統(tǒng)匹配使用參數不當等?？赡艿娘L險及其控制清單詳見表1。

2.產品的安全性是否符合安全要求。

當產品成分中含有人源或動物源性材料時適用，應將此部分內容體現(xiàn)在注冊的技術資料中，如綜述資料和/或原材料研究。生物安全性應滿足企業(yè)規(guī)定的要求，如包括但不限于HBs抗原、HIV-1/2抗體、HCV抗體及梅毒抗體檢測為陰性。

（九）產品技術要求

申請人應當在原材料質量和生產工藝穩(wěn)定的前提下,根據申請人產品研制、前期臨床評價等結果,依據國家標準、行業(yè)標準及有關文獻，按照《關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的有關要求，編寫產品技術要求，內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

1.產品適用的相關標準

（1）GB/T 191—2008 包裝儲運圖示標志

（2）GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性

（3）GB/T 26124—2011 臨床化學體外診斷試劑（盒）

（4）YY/T 0316—2008 醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用

（5）YY 0466—2003 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號

（6）YY/T 1228—2014白蛋白測定試劑（盒）

注：以上標準適用最新版本。

2.主要性能指標

2.1外觀：至少應符合如下要求：

2.1.1試劑（盒）各組分應齊全、完整、液體無滲漏、無破損；

2.2.2中英文包裝標簽、標識字跡應清晰。

2.2裝量：應不少于標識量。

2.3試劑空白吸光度：應符合生產企業(yè)宣稱的要求。

2.4分析靈敏度：用已知濃度或活性的樣品進行測試，記錄在試劑（盒）規(guī)定參數下產生的吸光度改變。換算為n單位吸光度差值（ΔA）或吸光度變化（ΔA/min）。應符合生產企業(yè)給定范圍。

2.5線性范圍：

用達到線性區(qū)間下限的低濃度樣本稀釋達到線性區(qū)間上限的高濃度樣本，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。用試劑（盒）分別測試以上樣本，每個稀釋濃度測試3次，分別求出每個稀釋濃度檢測結果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測結果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程y=a+bx。計算線性回歸的相關系數（r）。

稀釋濃度（xi）代入求出線性回歸方程，計算yi的估計值及yi與估計值的相對偏差或絕對偏差。

試劑（盒）線性在[10.0，60.0]g/L區(qū)間內：

2.5.1相關系數r值≥0.990。

2.5.2[10.0，20.0]g/L區(qū)間內，線性偏差應不超過±4.0g/L；[20.1，60.0]g/L區(qū)間內，線性偏差應不超過±10％。

2.6精密度

2.6.1重復性：在重復性實驗條件下，同一批次試劑對檢測范圍內某個濃度的白蛋白樣本進行重復檢測10次，變異系數CV（%）≤2.0%。

2.6.2批間差：三個批次的檢測試劑對檢測范圍內某個濃度的白蛋白樣本進行重復性檢測，其變異系數CV（%）值應≤5.0%。檢測結果計算公式如下：

式中：

2.7準確度：用可用評價常規(guī)方法的有證參考物質(CRM)對試劑（盒）進行測試，重復檢測3次，取測試結果均值（M），按公式（3）計算相對偏差（B%）。相對偏差應不大于±6.0%。

B%＝(M－T)／T×100%  ………………………………（3）

式中：M為測試結果均值；

T為標準物質標示值，或各濃度人血清定值。

2.8穩(wěn)定性

2.8.1開瓶穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至規(guī)定的時間，產品的性能應至少符合線性、準確度和重復性的要求。

2.8.2復溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）：干粉試劑開瓶后（復溶后）在規(guī)定的貯存條件下保存至預期時間內，產品的性能應至少符合線性、準確度和重復性。

2.8.3效期穩(wěn)定性：試劑（盒）在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產品的性能應至少符合線性、重復性和準確度的要求。

2.9校準品和質控品（如適用）

若試劑盒配套校準品和質控品，應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求溯源至國家或國際標準物質，并提供校準品溯源性文件及質控品定值說明。溯源性文件中應有賦值程序、溯源鏈和不確定度及其評定要求。

（十）產品注冊檢驗報告

根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求，首次申請注冊的第二類產品應提供具有相應醫(yī)療器械檢驗資質和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。

（十一）產品說明書

產品說明書的格式應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求。產品說明書的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致,下面對白蛋白測定試劑(盒)說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【預期用途】

白蛋白測定試劑盒用于體外定量檢測血清和/或血漿中白蛋白濃度，適用的樣本類型應結合實際的臨床研究情況進行確認。臨床上主要用于肝臟功能及營養(yǎng)狀況等疾病的輔助評價等。

2.【檢測原理】

白蛋白在一定pH值緩沖液中（pH4.2—5.2）帶正電荷，在有非離子型表面活性劑存在時，可與帶負電荷的染料（溴甲酚綠或溴甲酚紫）結合產生有色（藍綠色或綠色）復合物，在一定波長（600—630nm）處比色，顏色的深度與白蛋白濃度成正比。與同樣處理的白蛋白標準比較，可求得白蛋白含量。

3.【主要組成成分】

（1）說明試劑包含主要組分的名稱、數量、比例或濃度等信息。

（2）試劑中不包含但對該項檢測必須的組分，企業(yè)應列出相關試劑/耗材的名稱、貨號及其他相關信息。

（3）試劑盒中不包含質控品或其他耗材，應說明經驗證后推薦配合使用的商品化質控品、校準品或其他耗材的生產企業(yè)、產品名稱以及產品貨號等詳細信息；如包含校準品和/或質控品，應說明其主要組成成分及其生物學來源，校準品應注明其定值及溯源性，質控品應明確靶值范圍。

4.【儲存條件及有效期】

    試劑的開封穩(wěn)定性、效期穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等信息做詳細介紹。并對開封后未使用產品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及有效期等條件予以明確。

5.【樣本要求】重點明確以下內容：

（1）樣本采集：采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，具體采集部位及類型，詳述具體的操作方法或列出相關操作指南文件以指導使用者（最好能夠給出具體圖示），盡量減少由于樣本采集或處理不當對實驗造成的影響。

（2）若待測樣本為血漿應說明所采用的抗凝劑類型。

（3）樣本處理及保存：樣本的保存條件及期限（短期、長期）、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數限制。

6.【適用儀器】所有適用的儀器型號，并提供與儀器有關的重要信息以指導用戶操作。

7.【檢驗方法】詳細說明實驗操作的各個步驟，包括：

（1）實驗條件：實驗環(huán)境的溫度、濕度等注意事項，檢驗試劑及樣本復溫等要求。

（2）試劑使用方法（手工/半自動/全自動）、注意事項。

（3）詳述待測樣品的預處理方法、步驟及注意事項。

（4）明確樣本檢測加樣量及反應時間。

（5）詳述配套儀器設置過程。

（6）質量控制過程以及注意事項。

8.【檢驗結果的解釋】

結合質控品對所有可能出現(xiàn)的結果進行合理的解釋。本試劑的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。明確有可能存在的數值升高因素及數值降低因素，說明對何種條件下需要進行重復檢測，以及在重復檢測時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。

9.【檢驗方法的局限性】

（1）明確干擾物質及濃度范圍對檢測結果的影響；

（2）操作時必須嚴格按照操作規(guī)程，精心操作才能得到正確結果，對操作程序作任何修改都可能影響結果。

（3）檢測結果超出試劑盒線性范圍的處理方法。

（4）不同方法pH值要求對測定結果的影響

10.【產品性能指標】

說明該產品主要性能指標，應至少包括：外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準確度和穩(wěn)定性等。產品性能指標應不低于YY/T 1228—2014 《白蛋白測定試劑（盒）》標準要求。

11.【注意事項】

應至少包括以下內容：

（1）有關人源組分（如有）的警告，如：試劑內校準品或其他可能含有人源物質的組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等生物傳染性項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

（2）建議實驗室的環(huán)境要求，如環(huán)境溫度、濕度等。

（3）對采集樣本的要求，建議使用新鮮血清或血漿，勿使用溶血樣本，明確樣本的處理辦法。

（4）對所有樣本和反應廢棄物都視為傳染源進行處理。

（5）不同方法應說明對檢測結果的影響因素；使用不同生產商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差異。

（6）本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

12.【參考文獻】

注明引用的參考文獻。

13.【基本信息】

（1）注冊人與生產企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務單位名稱

聯(lián)系方式

生產地址

生產許可證編號

（2）委托生產的按照以下格式標注基本信息：

注冊人名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產地址

生產許可證編號

三、審查關注點

（一）產品名稱的要求

試劑（盒）的命名應參考食品藥品監(jiān)管部門發(fā)布的醫(yī)療器械分類目錄或國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱，一般為“白蛋白測定試劑（盒）（溴甲酚綠法）、白蛋白測定試劑（盒）（溴甲酚紫法）”。

（二）試劑（盒）組成（見注冊申報資料要求）

（三）反應機理或工作原理（見注冊申報資料要求）

（四）試劑主要性能指標及其計算方法（見注冊申報資料要求）

（五）產品適用的相關標準

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品技術要求時與產品相關的國家、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確。

其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用標準中的條款要求，是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

產品技術要求應符合相關的強制性國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的規(guī)定，并按國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求編制。

（六）產品說明書和標簽樣稿

應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，同時應符合YY/T 0466.1 《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》（ISO15223-1）。

四、名詞解釋

（一）準確度（Accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）分析靈敏度（Analytical Sensitivity）：樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導原則中的分析靈敏度是指測定規(guī)定濃度樣本，在試劑盒規(guī)定參數讀數點下的吸光度值（A）或差值（ΔA）為檢測系統(tǒng)的分析靈敏度。

（三）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得到的測量不精密度的數字形式表示，如標準差（SD）和變異系數（CV）。

五、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（二）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第44號）

（三）《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（四）《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號）

（五）《臨床檢驗質量管理技術基礎》，馮仁豐，第二版，上?？茖W技術文獻出版社，2007年4月

（六）臨床化學體外診斷試劑(盒)產品技術審評規(guī)范（2011版）

（七）GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械－生物樣品中量的測量－校準物和控制物質賦值的計量學溯源性（ISO 17511:2003，IDT）

（八）WS/T 404.2—2012 臨床常用生化檢驗項目參考區(qū)間 第2部分：血清總蛋白、白蛋白

（九）定性檢測體外診斷試劑(盒)產品技術審評規(guī)范（2012版）

（十）YY/T 1228—2014 白蛋白測定試劑（盒）

白蛋白測定試劑（盒）注冊技術審查指導原則
編制說明

一、指導原則編寫目的

（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規(guī)范白蛋白檢測試劑（盒）產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評；同時也可指導生產企業(yè)的產品注冊工作。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有所了解，同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導原則編寫依據

本指導原則編寫主要依據如下：

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（三）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第44號）

（四）《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（五）YY/T 1228—2014《白蛋白測定試劑（盒）》

（六）《全國臨床檢驗操作規(guī)程》（第三版）

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

（八）現(xiàn)行的國家標準和行業(yè)標準

三、指導原則部分內容編寫考慮

（一）產品的主要技術指標制定主要參考相關國家標準、行業(yè)標準YY/T 1228—2014《白蛋白測定試劑（盒）》、GB/T 26124—2011《臨床化學體外診斷試劑（盒）》。

（二）為了提高本指導原則的通用性，編寫中明確本指導原則適用于BCG和BCP法。由于其他樣本類型測定方法（比濁法、酶標法和其他染料和化學試劑等），如胸腹水、腦脊液、尿液樣本中白蛋白測定方法在制定國家標準、行業(yè)標準的性能指標上不一致，如果擬申報試劑已有相應的專用國家/行業(yè)標準或相應方法學的通用標準要求發(fā)布，則企業(yè)標準的要求不得低于上述標準要求。

四、指導原則編寫單位和人員

本指導原則的編寫成員由江西省食品藥品監(jiān)督管理局、江西省藥品審評中心、江西省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗中心等專家共同組成。