附件：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第28號）.doc

人絨毛膜促性腺激素檢測試劑
（膠體金免疫層析法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則用于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項變更時注冊申報資料的準備及技術(shù)審評的參考。適用于運用雙抗體夾心免疫膠體金層析技術(shù)實現(xiàn)對人尿液中人絨毛膜促性腺激素進行體外定性檢測，不可用于滋養(yǎng)細胞腫瘤的檢測。根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號）、編碼代號為6840，屬于二類醫(yī)療器械。

本指導(dǎo)原則不適用于以125I等放射性同位素標記、（電）化學(xué)發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法為捕獲抗體，以膠乳顆粒、微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量測定HCG的免疫分析試劑。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

人絨毛膜促性腺激素（HCG），是由胎盤的滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白，它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。其中α-亞單位為垂體前葉激素所共有；β-亞單位是HCG所特異的。HCG的主要功能就是刺激黃體，有利于雌激素和黃體酮持續(xù)分泌以促進子宮蛻膜的形成，使胎盤生長成熟?，F(xiàn)代認為HCG是由滋養(yǎng)層過渡型細胞和合體細胞產(chǎn)生的。在妊娠的前8周增殖很快，以維持妊娠。在大約孕8周以后，HCG逐漸下降，直到大約20周達到相對穩(wěn)定。利用HCG雙抗體檢測妊齡女性尿液中的HCG含量，在妊娠早期可快速得知結(jié)果，是輔助診斷的有效手段。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

1.應(yīng)明確產(chǎn)品主要所用材料：

樣品墊：可選用玻璃纖維膜、無紡布、試劑專用紙質(zhì)墊片。

膠體金結(jié)合墊：可選用無紡布、玻璃纖維紙片，上鋪標記抗體的膠體金溶液干燥制得。

層析膜：可選用硝酸纖維膜（NC膜）/醋酸纖維膜，將質(zhì)控線包被液（可選用羊抗鼠IgG）和檢測線包被液(與標記抗體配對的HCG抗體)同時固相于硝酸纖維素膜（NC膜）/醋酸纖維膜上，干燥后制得。

吸收墊：可選用吸水紙。

底板：可選用PVC板。

干燥劑：可選用干燥硅膠。

筆型/卡型外殼、蓋帽：可選用聚乙烯（PE）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)共聚物、聚丙烯(PP)樹脂或其他高分子材料制成。

注：

1.1企業(yè)也可根據(jù)自身產(chǎn)品的需要，選擇其他宿主類型的包

被抗體、標記抗體及質(zhì)控線用抗體。

1.2上述各組分類型及材質(zhì)不做強制規(guī)定，企業(yè)也可選用經(jīng)

過安全、有效性驗證的其他材質(zhì)。

2.本研究資料應(yīng)包含以下內(nèi)容：

2.1試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為注冊申請人自制，其工藝必須相對穩(wěn)定，應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，注冊申請人對該抗體技術(shù)指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)；若購買，其供應(yīng)商要求相對固定，不能隨意變更供應(yīng)商，如果供應(yīng)商有變更，應(yīng)依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)的要求進行變更申請；應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗證書，詳述注冊申請人對該抗體技術(shù)指標的要求以及注冊申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。

2.2其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如硝酸纖維素膜/醋酸纖維膜、膠體金、反應(yīng)緩沖液、在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護劑用途的一類生物原料（如：牛血清白蛋白等），注冊申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)。若為外購，應(yīng)詳述每一原輔料的外購方名稱并提交外購方出具的每一原輔料性能指標及檢驗證書。應(yīng)參照《金標類檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》原材料質(zhì)量控制的內(nèi)容進行相關(guān)研究。

2.3企業(yè)內(nèi)部參考品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

注：上述生產(chǎn)工藝只是目前比較普遍的生產(chǎn)制造過程，對其各組件的生產(chǎn)工藝不做強制要求，企業(yè)也可采用經(jīng)過驗證，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他方法的生產(chǎn)工藝。

2.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

3.抗體包被工藝研究，注冊申請人應(yīng)考慮如包被液量、濃度、時間等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。

4.實驗體系反應(yīng)條件確定：注冊申請人應(yīng)考慮反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、膜孔徑大?。ɑ蛞菩兴俣龋┑葪l件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

5.體系中反應(yīng)時間的確定：注冊申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品加樣端浸入樣本液時間、樣本加樣后觀察時間對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實驗確定最佳的加樣時間、觀察時間。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交原廠在產(chǎn)品研制階段對試劑進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、內(nèi)控標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。對于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑，建議著重對以下分析性能進行研究。

1.最低檢測限

最低檢測限的確定

用HCG標準品進行檢測，應(yīng)不高于25mIU/mL。

2.分析特異性

2.1 交叉反應(yīng)

用于人絨毛膜促性腺激素（HCG）定性檢測試劑交叉反應(yīng)驗證的激素種類及濃度主要考慮為：500 mIU/mL人促黃體生成素（hLH）、1000 mIU/mL人卵泡刺激素（hFSH）和1000μIU/mL人促甲狀腺素（hTSH）。

2.2干擾物質(zhì)

潛在的干擾物質(zhì)主要包括：乳糜尿、血尿、膽紅素陽性、渾濁的尿液以及相關(guān)藥物。

3.陽性/陰性參考品

企業(yè)內(nèi)部陽性/陰性參考品應(yīng)參考國家參考品的項目設(shè)置。在不低于國家參考品要求的前提下，注冊申請人可以結(jié)合實際情況設(shè)置合理的內(nèi)部陽性/陰性參考品。

4.鉤狀（HOOK）效應(yīng)

目前，人絨毛膜促性腺激素檢測試劑大多采用夾心法的原理檢測樣本，考慮到方法學(xué)的缺陷，有必要對鉤狀（HOOK）效應(yīng)進行考慮。

建議采用高濃度的人絨毛膜促性腺激素抗原參考品進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度的抗原稀釋液重復(fù)3—5份，將顯色深度隨濃度升高反而變淺時的濃度作為出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時人絨毛膜促性腺激素抗原的最低濃度，建議產(chǎn)品說明書上明示出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時人絨毛膜促性腺激素抗原的最低濃度。

5.重復(fù)性

檢測重復(fù)性指標時建議采用臨界值附近的樣品進行多次檢測，然后計算同一份樣品多次檢測的結(jié)果或其精確性。在分析試劑重復(fù)性時，不應(yīng)使用強陽性樣品或明顯陰性的樣品，否則無法客觀地評價其檢測效果。

6.批間差

取三個批號的HCG檢測試劑，每個批號抽取相同數(shù)量，按照說明書步驟操作，對重復(fù)性進行檢測，三個批號的檢測結(jié)果應(yīng)一致，顯色度均一。

（五）參考區(qū)間確定資料應(yīng)當(dāng)詳細說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，說明確定參考區(qū)間所采用的樣本來源，并提供參考區(qū)間確定的詳細試驗資料及總結(jié)。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開瓶穩(wěn)定性（如涉及）等研究，注冊申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批成品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

（七）臨床評價資料

注冊申請人應(yīng)按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）及《體外診斷試劑注冊管理辦法》的要求進行人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品臨床試驗。

企業(yè)按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》及《體外診斷試劑注冊管理辦法》的要求進行臨床試驗時，應(yīng)注意以下要求：

1.研究方法

一般選擇與已上市的同類產(chǎn)品進行臨床研究。對比產(chǎn)品應(yīng)選擇境內(nèi)已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。研究對象應(yīng)包括兩組，一組是用對比試劑確定為陽性的異常組，另一組是用對比試劑確定為陰性的對照組。

2.臨床研究單位的選擇

2.1第二類產(chǎn)品注冊申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于2家（含2家）取得資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)，按照有關(guān)規(guī)定開展臨床試驗。臨床試驗樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系的相關(guān)要求。

2.2臨床試驗機構(gòu)應(yīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認可。

2.3不同的臨床單位原則上應(yīng)使用同一批試劑進行臨床試驗，以便對數(shù)據(jù)進行科學(xué)客觀的統(tǒng)計分析。

2.4在整個實驗中，考核試劑、對比試劑、確認試驗方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，同時按照試劑說明書的要求，定期對試驗所涉及的儀器進行校準，以最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復(fù)性。

2.5臨床單位應(yīng)有能力提供臨床評價所需的各類樣本。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。臨床研究方案應(yīng)符合倫理學(xué)的相關(guān)要求。試驗方案中應(yīng)確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。各研究單位選用的對比試劑應(yīng)完全一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型不應(yīng)超越對比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了對比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他方式進行驗證。

各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

由消費者個人自行使用的體外診斷試劑，在臨床試驗時，應(yīng)當(dāng)包含無醫(yī)學(xué)背景的消費者對產(chǎn)品說明書認知能力的評價。

4.研究對象的選擇

4.1臨床試驗樣本量的確定：注冊申請人（簡稱申請人）/臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。

4.1.1臨床試驗的總樣本數(shù)至少為200例。

4.1.2應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。

4.1.3入選樣本應(yīng)包含陽性、陰性樣本，樣本數(shù)目應(yīng)盡可能均勻分布，盡可能收集/獲取臨界值的樣本，并考慮弱陽性樣本，陽性樣本不少于總樣本的30%

4.2應(yīng)明確臨床樣本的采集要求。

4.2.1盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。

4.2.2對檢測結(jié)果有明顯干擾作用的樣本，如乳糜尿、血尿、膽紅素陽性或渾濁的尿液樣本盡量避免使用。

4.3試驗方案中應(yīng)確定嚴格的病例或樣本納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例或樣本再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。

4.4如樣本之間具有可比性，應(yīng)完成一個樣本類型不少于200例的臨床研究，不少于100例同一受試者不同樣本類型之間的比較，待測物濃度和量值范圍要求同上。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)分析考核試劑的建議刪除陽性預(yù)期值、陰性預(yù)期值、陽性符合率、陰性符合率、總體符合率、考核試劑和對比試劑的一致性（如kappa值）。

6.結(jié)果差異樣本的驗證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對兩種試劑檢測結(jié)果不一致的樣本，應(yīng)采用臨床上普遍認為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進行復(fù)核，同時結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進行分析。

7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

7.1臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

7.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

7.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標準。

7.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

7.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。

7.2具體的臨床試驗情況

7.2.1申報試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期等信息。

7.2.2對各研究單位的病例數(shù)、年齡分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

7.2.3質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、質(zhì)控品檢測情況，對檢測質(zhì)控品測量值的抽查結(jié)果評估。

7.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗等。

7.3統(tǒng)計學(xué)分析

7.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

7.3.2定性結(jié)果的一致性分析

陽性符合率、陰性符合率、總體符合率，以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。

7.4討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

主要參考YY/T0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計、生產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。要體現(xiàn)注冊申請人風(fēng)險管理活動計劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險分析與評價過程。對于上市前風(fēng)險管理中尚未認知的風(fēng)險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進行風(fēng)險評價，采取控制措施，更新風(fēng)險管理文件。

人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）風(fēng)險分析應(yīng)參考YY/T0316-2008行業(yè)標準相關(guān)要求，逐一進行回答，也可以用列表的方式列示。剩余風(fēng)險分析時，一定要逐一采取風(fēng)險控制措施后，是否會引入或造成更大的風(fēng)險，只有新引入風(fēng)險能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險，方能認為風(fēng)險受控。人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）必須進行風(fēng)險與收益分析，收益大于風(fēng)險時方可接受。

提供人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品上市前風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：

—風(fēng)險管理計劃已被正確地實施。

—綜合剩余風(fēng)險是可接受的。

—已有恰當(dāng)方法獲得與注冊申請人申報的人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品相關(guān)和出廠后流通與臨床應(yīng)用的信息。

應(yīng)隨風(fēng)險管理報告一并附上包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

—產(chǎn)品安全特征清單；

—產(chǎn)品可預(yù)見危害及分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；

—風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯報表。

對于風(fēng)險分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險總結(jié)，以及如何將風(fēng)險控制在可接受程度的內(nèi)容。從生物學(xué)危害、化學(xué)危害、操作危害、信息危害和功能失效危害等方面，對產(chǎn)品進行全面分析并闡述相應(yīng)的防范措施。

1.風(fēng)險分析方法

1.1在對風(fēng)險的判定及分析中，要考慮合理的可預(yù)見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

1.2風(fēng)險判定及分析應(yīng)包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環(huán)境的危害。

1.3風(fēng)險形成的初始原因應(yīng)包括：人為因素，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的危害，原材料危害，綜合危害，環(huán)境條件。

1.4風(fēng)險判定及分析考慮的問題包括：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）原材料生物學(xué)危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導(dǎo)致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；使用過程可能存在的危害等。

2.風(fēng)險分析清單

人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T 0316-2008的有關(guān)要求，審查要點包括：

2.1產(chǎn)品定性定量分析是否準確（依據(jù)YY/T 0316-2008 附錄C）；

2.2危害分析是否全面（依據(jù)YY/T 0316-2008附錄H）；

2.3風(fēng)險可接收準則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316-2008附錄H對該產(chǎn)品已知或可預(yù)見的風(fēng)險進行判定，人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）產(chǎn)品在進行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括對以下主要危害的風(fēng)險分析，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

由于人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）的功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風(fēng)險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風(fēng)險管理過程的組成部分，不是風(fēng)險管理的全部。注冊申請人應(yīng)按照YY/T 0316-2008中規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品整個生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個持續(xù)的過程，用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危害、估計和評價相關(guān)的風(fēng)險、控制這些風(fēng)險并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總公告 2014年第44號）的相關(guān)規(guī)定以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

下面就目前與人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）相關(guān)的常用文件和主要性能指標等相關(guān)內(nèi)容做簡要敘述：

1.產(chǎn)品適用的相關(guān)文件：

注：以上標準使用最新版本。

上述標準包括了注冊產(chǎn)品技術(shù)要求和其他相關(guān)材料中經(jīng)常涉及到的標準，制造商應(yīng)關(guān)注上述國家標準和行業(yè)標準的有效性。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

2.主要技術(shù)指標

本章列舉的基本技術(shù)指標為典型人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）指標，企業(yè)可參考相應(yīng)的標準，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點和用途制定相應(yīng)的性能指標。并將擬申報產(chǎn)品的主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品檢定等內(nèi)容作為附錄附于技術(shù)要求正文后。技術(shù)要求應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

2.1物理性狀

2.1.1外觀

檢測HCG試紙應(yīng)整潔完整、無毛刺、無破損、無污染；材料附著牢固。

2.1.2寬度

檢測HCG試紙的寬度應(yīng)≥2.5mm。

2.1.3移行速度

液體移行速度應(yīng)不低于10mm/min。

2.2最低檢測限

用HCG標準品進行檢測，應(yīng)不高于25 mIU/mL。

2.3特異性

2.3.1陰性特異性:分別用含500 mIU/mL人促黃體生成素(hLH)，1000 mIU1mL人卵泡刺激素(hFSH)和1000μIU/mL人促甲狀腺素（hTSH)的0mIU/mL人絨毛膜促性腺激素(HCG)液進行檢測，結(jié)果應(yīng)均為陰性。

2.3.2陽性特異性:分別用含500 mIU/mL hLH、1000mIU/mL hFSH和1000μIU/mL hTSH的25mIU/mL HCG液中進行檢測，結(jié)果應(yīng)均為陽性。

2.4重復(fù)性

取同一批號的HCG試紙10支，以濃度為25 mIU/mL的HCG液測定，反應(yīng)結(jié)果應(yīng)一致，顯色度均一。

2.5穩(wěn)定性

將HCG試紙在37℃放置21天后，分別檢測2.1-2.4項，結(jié)果應(yīng)符合各項目的要求。

注:如能提供到效期產(chǎn)品，宜對到效期產(chǎn)品檢測2.1-2.4項，結(jié)果應(yīng)符合各項目的要求。

2.6批間差

取三個批號的HCG試紙，對重復(fù)性進行檢測，三個批號測試條的結(jié)果都應(yīng)符合2.4的要求。

（十）注冊檢驗報告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》要求，注冊檢驗報告及產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見應(yīng)由具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具。在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家參考品進行。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標本采集及處理、實驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨注明文獻的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1．【產(chǎn)品名稱】  

1.1試劑（盒）名稱由三部分組成。被測物質(zhì)的名稱、用途、方法或者原理。如：人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）。

1.2英文名稱。

2.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

2.1運用雙抗體夾心免疫膠體金層析技術(shù)實現(xiàn)對人尿液中人絨毛膜促性腺激素體外定性檢測，不可用于滋養(yǎng)細胞腫瘤的檢測。

2.2與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

3.【檢驗原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

舉例如下：

人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）采用免疫膠體金層析檢測技術(shù)（膠體金是利用氯金酸還原法制備出來的微顆粒，在一定條件下將抗體偶聯(lián)在金顆粒上。檢測時通過粒子上的抗原-抗體反應(yīng)進行特異性識別）檢測人尿液中的人絨毛膜促性腺激素（HCG）含量。產(chǎn)品檢測線包被HCG單抗/多抗，質(zhì)控線包被羊抗鼠抗體（不限于此宿主類型），膠體金結(jié)合墊中含有配對的HCG抗體標記的膠體金顆粒。

檢測時當(dāng)樣本中存在人絨毛膜促性腺激素時，先與金標抗體反應(yīng)，形成抗原-金標抗體復(fù)合物，依靠層析作用在纖維膜上移動，運行至檢測線時，遇到包被抗體形成抗體-抗原-金標抗體復(fù)合物，并在檢測線上出現(xiàn)一條紅色色帶。

4.【主要組成成分】

4.1 說明試劑包含組成、數(shù)量等信息。

4.2 建議對所包被抗體的相關(guān)信息進行簡單介紹。

5.【儲存條件及有效期】

對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等信息做詳細介紹。并對開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫度、濕度及期限等條件予以明確。

6.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：

6.1樣本是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

6.2建議采用新鮮晨尿。

6.3如不能采用新鮮樣本應(yīng)注明樣本保存條件及期限。

7.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟

7.1實驗環(huán)境：溫、濕度條件要求。

7.2試劑使用方法、注意事項，試劑條/卡/筆開封后注意事項等。

7.3明確樣本加樣時間、觀察時間及加樣方法。

8.【檢驗結(jié)果的解釋】

可結(jié)合圖示方法說明陰性、陽性及無效結(jié)果的判讀示例。

9.【檢驗方法局限性】  至少應(yīng)包括以下內(nèi)容

9.1本試劑的檢測結(jié)果僅供參考，不得作為臨床診治的唯一依據(jù)，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

9.2受檢測試劑方法學(xué)的限制，實驗人員應(yīng)對陰性結(jié)果給予更多的關(guān)注，需結(jié)合其他檢測結(jié)果綜合判斷，建議對有疑問的陰性結(jié)果可采用其他方法進行復(fù)核。

9.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析。

9.4對檢測結(jié)果為弱陽性的情況進行提示，建議采用其他方法學(xué)對血液樣本進行檢測。

10.【產(chǎn)品性能指標】詳述以下性能指標：

10.1對相應(yīng)國家參考品檢測的符合情況。

10.2最低檢測限：說明試劑的最低檢出濃度并簡單介紹最低檢測限的確定方法。

10.3重復(fù)性：對同一批次的檢測試劑進行重復(fù)檢測的檢測結(jié)果。

10.4批間差：對三個批次的檢測試劑進行重復(fù)檢測的檢測結(jié)果。

10.5分析特異性

10.5.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)物質(zhì)的情況。

10.5.2干擾物質(zhì)：樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，如乳糜尿、血尿、膽紅素陽性、渾濁的尿液。

10.5.3藥物影響：使用相關(guān)藥物對人絨毛膜促性腺激素檢測結(jié)果的影響，如未進行相關(guān)研究也應(yīng)提供相關(guān)警示說明。

10.6鉤狀（HOOK）效應(yīng)：出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時的抗原最低濃度或經(jīng)驗證的未出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)的最高濃度值。

11.【注意事項】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

11.1妊娠性滋養(yǎng)細胞疾病因尿中HCG含量較高，可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

11.2更年期病人尿液中存在HCG交叉反應(yīng)物質(zhì)，可引起假陽性結(jié)果。

11.3如使用冰箱中冷藏保存的檢測試劑建議檢測前應(yīng)從冰箱內(nèi)取出，放置到室溫再打開使用，否則會影響檢測結(jié)果。

11.4應(yīng)明確試紙條/卡/筆插入尿液中的深度不可超過標志線，并明確浸入時間, 說明取出試紙條后應(yīng)平放，以避免吸入過量的尿液，造成HCG 抗原過剩, 引起假陰性結(jié)果。

11.5有關(guān)實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。

11.6對所有樣本和使用后產(chǎn)品都應(yīng)視為傳染源對待。

三、審查關(guān)注點

人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）根據(jù)其產(chǎn)品特點和生產(chǎn)過程，應(yīng)在審評時重點把握以下內(nèi)容。

1.原材料

對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）原材料的要求會在一定程度上影響該產(chǎn)品安全、有效，故審查時應(yīng)重點關(guān)注其原材料性能的要求，應(yīng)重點審查其主要原材料的研究資料。如金標抗體、包被檢測線的抗體類型（單克隆抗體/多克隆抗體）、是否規(guī)定抗體純度與分子量、蛋白濃度、效價等原料要求，是否對生物原輔料、化學(xué)原料、硝酸纖維素膜/醋酸纖維膜、玻璃纖維膜、吸水紙的相關(guān)性能進行研究等。

2.生產(chǎn)過程

應(yīng)審查人絨毛膜促性腺激素檢測試劑（膠體金免疫層析法）工藝流程，應(yīng)重點關(guān)注該產(chǎn)品膜包被過程與金標過程是否嚴格分開，鋪金后的干燥工序、劃膜后的干燥工序、鋪樣品墊、組裝、切條、內(nèi)包工序是否進行濕度控制。

3.說明書

應(yīng)重點審查說明書中以下內(nèi)容：

3.1注意事項中關(guān)于警示及提示性內(nèi)容。

3.2產(chǎn)品性能指標是否明確最低檢測線。

3.3是否對高值樣本的HOOK效應(yīng)予以解釋，并采取相應(yīng)措施。

4.根據(jù)此產(chǎn)品的特點，如為由消費者個人自行使用的體外診斷試劑，應(yīng)注意在臨床試驗時，應(yīng)包含無醫(yī)學(xué)背景的消費者對產(chǎn)品說明書認知能力的評價，并應(yīng)對由此引發(fā)的風(fēng)險進行分析與評價，以驗證產(chǎn)品說明書的編寫適用于無醫(yī)學(xué)背景的消費者。

5.臨床評價資料

建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途，反應(yīng)原理，檢驗方法以及《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求等綜合審評該項內(nèi)容。

四、參考文獻：

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》，（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第5號）

（二）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（三）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（四）YY/T 1164-2009,人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測試紙（膠體金免疫層析法）[s]，北京:中國標準出版社，2011.

（五）傳染病學(xué)[M]，彭文偉，北京:人民衛(wèi)生出版社. 2001.

（六）臨床病毒學(xué)檢驗[M]，劉艷芳,張勇建,蘇明，北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社. 2009.

（七）診斷病毒學(xué)[M]，陳敬賢，北京:人民衛(wèi)生出版社. 2008.

（八）臨床檢驗質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)[M]，馮仁豐，上海:上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社. 2007.

（九）中國生物制品規(guī)程[M]，北京:化學(xué)工業(yè)出版社. 2000.

（十）Establishing the Performance Characteristics of In Vitro Diagnostic Devices for the Detection or Detection and Differentiation of Influenza Viruses, CDRH, FDA, USA, February 15, 2008

（十一）In Vitro Diagnostic Devices to Detect Influenza A Viruses: Labeling and Regulatory Path, CDRH FDA, USA May 1, 2007.

人絨毛膜促性腺激素檢測試劑
(膠體金免疫層析法)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）編寫說明

一、指導(dǎo)原則編寫目的

（一）本指導(dǎo)原則的編寫目的是指導(dǎo)和規(guī)范人絨毛膜促性腺激素檢測試劑(膠體金免疫層析法)產(chǎn)品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術(shù)審評；同時也可指導(dǎo)注冊申請人的產(chǎn)品注冊申報。

（二）隨著《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的頒布實施，《體外診斷試劑注冊管理辦法》及相關(guān)配套文件的下發(fā)，原來制定的人絨毛膜促性腺激素檢測試劑(膠體金免疫層析法)產(chǎn)品注冊技術(shù)指導(dǎo)原則已不再符合當(dāng)前法規(guī)的要求，本次依照新法規(guī)對進行修訂，以適應(yīng)當(dāng)前法規(guī)要求。

二、指導(dǎo)原則編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（三）《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（五）《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（六）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（七）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）

（八）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導(dǎo)原則重點內(nèi)容說明

（一）在產(chǎn)品名稱要求中參照《體外診斷試劑分類子目錄》及相關(guān)要求，規(guī)范了產(chǎn)品命名原則。

（二）產(chǎn)品主要原材料的研究資料中，簡要介紹了人絨毛膜促性腺激素檢測試劑(膠體金免疫層析法)主要組件的材質(zhì)。

（三）產(chǎn)品應(yīng)適用的相關(guān)文件中給出了現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準（包括產(chǎn)品標準、基礎(chǔ)標準）。

（四）產(chǎn)品的分析性能評估資料中給出了產(chǎn)品需要考慮的一些內(nèi)容，有些需參照相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準，有些則需要依據(jù)企業(yè)的技術(shù)能力進行研究。

（五）針對人絨毛膜促性腺激素檢測試劑(膠體金免疫層析法)產(chǎn)品特點，在使用說明書中對產(chǎn)品的審查重點進行了說明，如：樣本要求、檢驗方法的局限性、注意事項等。

四、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由天津市醫(yī)療器械技術(shù)審評人員、天津市市場與質(zhì)量監(jiān)督管理委員會行政審批人員、國家食品藥品監(jiān)督管理局天津醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心專家、臨床專家及相關(guān)企業(yè)技術(shù)人員共同組成。