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個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)指導(dǎo)原則
(征求意見稿)

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、 適用范圍

近年來，藥物基因組學(xué)得到了迅猛發(fā)展，越來越多的藥物基因組生物標(biāo)記物相繼涌現(xiàn)，比較典型的標(biāo)志物如：藥物代謝酶、和藥物作用靶點(diǎn)的基因變異。

藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)的基因變異可通過影響藥物的體內(nèi)濃度和靶組織對藥物的敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)（如藥物療效和藥品不良反應(yīng)）的個(gè)體差異。藥物基因組生物標(biāo)志物的檢測，即個(gè)體化用藥基因檢測，是臨床實(shí)施個(gè)體化藥物治療的前提。

個(gè)體化用藥基因檢測目的主要有以下兩方面：

1. 根據(jù)個(gè)體遺傳信息預(yù)測藥物療效，從而調(diào)整用藥劑量或更換用藥種類，以改善藥物療效。

2. 根據(jù)個(gè)體遺傳信息預(yù)測藥物不良反應(yīng)，從而調(diào)整用藥劑量或更換用藥種類，以避免或減少藥品不良反應(yīng)。

本指導(dǎo)原則所述個(gè)體化用藥基因檢測試劑即指藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因變異檢測試劑，適用于采用基因檢測方法檢測人體樣本中基因組特定變異，從而指導(dǎo)特定藥物使用的檢測試劑。

本指導(dǎo)原則不適用于伴隨診斷試劑。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申請和變更注冊申請的產(chǎn)品，重點(diǎn)針對個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)資料的準(zhǔn)備及撰寫明確要求。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一） 個(gè)體化用藥基因檢測試劑基因變異及配對藥物的選擇

個(gè)體化用藥基因檢測試劑在產(chǎn)品設(shè)計(jì)中最關(guān)鍵的問題在于特定基因變異及其指導(dǎo)的特定藥物的選擇。

在該類試劑的設(shè)計(jì)開發(fā)過程中，申請人應(yīng)充分考慮備選基因變異和藥物的臨床需求和臨床認(rèn)可度、以及備選基因變異各基因型在中國人群的發(fā)生頻率等，充分調(diào)研國內(nèi)外藥品說明書、權(quán)威數(shù)據(jù)庫（如：PharmGKB數(shù)據(jù)庫、CPIC數(shù)據(jù)庫和DPWG數(shù)據(jù)庫）和相關(guān)指南，選擇適當(dāng)?shù)幕蜃儺惡退幬锝M合。

應(yīng)特別提醒的是：

1. 申請人應(yīng)特別關(guān)注針對中國人群的研究數(shù)據(jù)，基因變異和藥物組合應(yīng)適合中國人群的特點(diǎn)，滿足中國人群的臨床使用需要。    

2. 針對與藥品不良反應(yīng)相關(guān)的個(gè)體化基因檢測試劑，其臨床意義的確認(rèn)，主要依賴診療指南、權(quán)威數(shù)據(jù)庫、藥品說明書或臨床研究證據(jù)等。在開發(fā)該類試劑時(shí)，建議申請人進(jìn)行充分調(diào)研后，選擇基因變異與藥品不良反應(yīng)關(guān)系明確的基因和藥物組合進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)。

3. 針對個(gè)體化多基因聯(lián)合檢測試劑，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)，應(yīng)充分考慮多基因聯(lián)檢時(shí)，所指導(dǎo)的單個(gè)或多重用藥僅在具有適用人群時(shí)，方可考慮聯(lián)檢組合。

（二）個(gè)體化用藥基因檢測試劑臨床評價(jià)要求

1. 臨床評價(jià)內(nèi)容

該類試劑的臨床評價(jià)包括如下兩大部分內(nèi)容：

1.1產(chǎn)品臨床意義的確認(rèn)，即基因變異與藥物反應(yīng)的確認(rèn)，可通過診療指南、權(quán)威數(shù)據(jù)庫、藥品說明書或高水平臨床研究證據(jù)等提供臨床證據(jù)。產(chǎn)品臨床意義確認(rèn)的證據(jù)，可為多種證據(jù)類型的組合。

1.2產(chǎn)品臨床檢測性能的確認(rèn)，應(yīng)通過臨床試驗(yàn)提供臨床證據(jù)。

1.3 如通過臨床試驗(yàn)提供臨床證據(jù)，應(yīng)注意：

1.3.1境內(nèi)臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等現(xiàn)行法規(guī)的要求。

1.3.2如為境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還應(yīng)評估境內(nèi)外人種差異對臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，如有必要，應(yīng)根據(jù)《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》補(bǔ)充相關(guān)臨床證據(jù)。

2. 針對產(chǎn)品臨床檢測性能進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

下面僅說明該類試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問題。

2.1 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于3家（含3家）、具備相應(yīng)條件且按規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展。

2.2 對比方法

對于中國境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市的試劑，可選擇中國境內(nèi)已上市的、具有可比性的同類產(chǎn)品作為對方法，或采用具有可比性的臨床參考方法（如：一代測序等）作為對比方法進(jìn)行比對研究對于已在中國有同類產(chǎn)品上市的試劑，建議優(yōu)選選擇同類產(chǎn)品作為對比方法。

對于中國境內(nèi)尚無同類產(chǎn)品上市的試劑，采用申報(bào)產(chǎn)品與具有可比性的臨床參考方法（如：一代測序等）作為對比方法。

對比方法的可比性應(yīng)關(guān)注：適用樣本類型的可行性、預(yù)期用途（適用人群、所檢基因變異及指導(dǎo)藥物）的可比性以及產(chǎn)品性能指標(biāo)的可比性等。

2.3 受試者選擇

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)來自申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，應(yīng)為所指導(dǎo)藥物的預(yù)期使用人群，并根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途，納入相關(guān)人群進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)明確受試者入排標(biāo)準(zhǔn)，并說明依據(jù)。入組受試者應(yīng)能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形，例如：應(yīng)包括不同年齡、性別受試者；如涉及多個(gè)適應(yīng)證，每種適應(yīng)證患者均應(yīng)納入一定數(shù)量。

2.4樣本量

臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算，并詳細(xì)描述所使用統(tǒng)計(jì)方法及各參數(shù)的確定依據(jù)。此部分臨床試驗(yàn)?zāi)康臑樵u估兩種檢測方法之間的一致性，建議采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行最低樣本量的估算。通過陽性符合率和陰性符合率來分別計(jì)算所需陽性樣本和陰性樣本的例數(shù)，應(yīng)針對各基因每個(gè)變異位點(diǎn)分別進(jìn)行樣本量的估算。

針對每個(gè)變異位點(diǎn)，陰、陽性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）一般不低于95%。當(dāng)評價(jià)指標(biāo)PT接近100%時(shí)，該樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如精確概率法等。

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為申報(bào)產(chǎn)品評價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

針對每個(gè)變異位點(diǎn)，所估算的陽性樣本量應(yīng)為純合突變型和雜合型的總和，要求純合突變型和雜合型均應(yīng)具有一定的例數(shù)。如純合突變型或雜合型樣本由于臨床發(fā)生頻率低較難獲得，可回顧性臨床原始樣本進(jìn)行富集。對于具有明確臨床意義的變異位點(diǎn)，如確屬罕見突變型（應(yīng)提供證據(jù)），在該變異位點(diǎn)總體陽性樣本量滿足要求的前提下，可酌情減少純合突變型或雜合型的例數(shù)。對于臨床意義尚未明確的新的變異位點(diǎn)，可采用回顧性臨床原始樣本進(jìn)行臨床研究，保證純合突變型或雜合突變型評價(jià)的充分性。

臨床試驗(yàn)總樣本量確定時(shí)應(yīng)在上述陰、陽性樣本最低樣本量估算的基礎(chǔ)上，同時(shí)考慮其他可能造成受試者脫落的情況，根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)增加入組樣本量。

2.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)對所入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括性別、年齡、疾病類型和基因型例數(shù)總結(jié)等。

針對每個(gè)變異位點(diǎn)，一般以3x3格表分別總結(jié)申報(bào)產(chǎn)品與對比方法的定性檢測結(jié)果，計(jì)算兩種方法的陽性符合率（包括純合突變型和雜合型總體）、陰性符合率（野生型）、純合突變型的符合率、雜合型符合率、野生型符合率、總和符合率及相應(yīng)的95%置信區(qū)間。

針對不一致樣本，應(yīng)采用合理的方法進(jìn)行確認(rèn)，對不一致的原因綜合進(jìn)行分析。

3. 針對產(chǎn)品臨床意義（臨床有效性）確認(rèn)的臨床證據(jù)

3.1 已有同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品

對于在中國已有同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品，可認(rèn)為其臨床意義已得到認(rèn)可，無需再進(jìn)行臨床有效性的確認(rèn)。

3.2無同類產(chǎn)品上市的申報(bào)產(chǎn)品

3.2.1 如新變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)的關(guān)系已在國內(nèi)相關(guān)診療指南、或國內(nèi)藥品說明書中被明確說明，并且具有較高的證據(jù)級別（如涉及證據(jù)級別），可認(rèn)為其臨床意義已得到認(rèn)可，無需再進(jìn)行臨床有效性的確認(rèn)。

3.2.2 如新變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)的關(guān)系已在國外相關(guān)指南、權(quán)威數(shù)據(jù)庫或國外藥物說明書中被明確說明，具有較高的證據(jù)級別（如涉及證據(jù)級別），且包含充分的中國人群的臨床數(shù)據(jù)，可認(rèn)為其臨床意義已得到認(rèn)可，無需再進(jìn)行臨床有效性的確認(rèn)。

3.2.3 如新變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)的關(guān)系已在國外相關(guān)指南、權(quán)威數(shù)據(jù)庫或國外藥物說明書被明確，并且具有較高的證據(jù)級別（如涉及證據(jù)級別），但上述認(rèn)可并未包含中國人群的臨床數(shù)據(jù)，申請人應(yīng)充分評價(jià)國內(nèi)外人種的差異對變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)關(guān)系的影響，如有必要，應(yīng)提交基于中國人群的臨床證據(jù)。

3.2.4如新變異位點(diǎn)與藥物反應(yīng)的關(guān)系尚未在境內(nèi)外診療指南、藥品說明書和權(quán)威數(shù)據(jù)庫等方面獲得認(rèn)可，申請人可通過以下方式證明變異位點(diǎn)與藥物的關(guān)系。 

3.2.4.1 通過國內(nèi)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。申請人應(yīng)采用系統(tǒng)評價(jià)的方法，確定合理的臨床問題，并制定科學(xué)的檢索路徑和關(guān)鍵詞、進(jìn)行有效的文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)處理等，對高水平臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行完整的系統(tǒng)評價(jià)，并提供系統(tǒng)評價(jià)報(bào)告。應(yīng)提醒注意的是，該部分結(jié)論的獲得應(yīng)是基于高水平研究數(shù)據(jù)獲得得。

3.2.4.2 通過國內(nèi)臨床試驗(yàn)

3.2.4.2.1 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于2家、具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展

3.2.4.2.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

應(yīng)采用臨床原始樣本進(jìn)行申報(bào)產(chǎn)品的檢測，并前瞻性或回顧性收集臨床病例使用配對藥物的臨床結(jié)局（如：療效或不良反應(yīng)等），分析特定變異位點(diǎn)不同基因型與臨床結(jié)局的關(guān)系，最終給出特定變異位點(diǎn)不同基因型可指導(dǎo)藥物使用的結(jié)論。如采用回顧性方式，應(yīng)連續(xù)納入一段時(shí)間內(nèi)的相關(guān)患者，不得進(jìn)行病例挑選。

臨床結(jié)局表征指標(biāo)的設(shè)定應(yīng)有充分的依據(jù)，應(yīng)在臨床試驗(yàn)資料中明確設(shè)定的依據(jù)，并提供充分的支持資料。與藥品不良反應(yīng)相關(guān)的產(chǎn)品，臨床結(jié)局表征指標(biāo)可以為是否發(fā)生某種不良反應(yīng)，或能夠代表病例是否發(fā)生不良反應(yīng)的檢測指標(biāo)。與藥物療效相關(guān)的產(chǎn)品，臨床結(jié)局表征指標(biāo)可以為是否有效，或能夠代表病例是否有效的檢測指標(biāo)。

該部分臨床試驗(yàn)申報(bào)產(chǎn)品的檢測結(jié)果，可采用申報(bào)產(chǎn)品臨床檢測性能確認(rèn)時(shí)的檢測結(jié)果。

3.2.4.2.3 受試者選擇

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)來自申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，應(yīng)為所指導(dǎo)藥物的預(yù)期使用人群，應(yīng)為藥物說明書“適應(yīng)證”部分描述患者。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)明確受試者入組標(biāo)準(zhǔn)，并說明依據(jù)。入組受試者應(yīng)能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形，例如：應(yīng)包括不同年齡、性別受試者；如涉及多個(gè)適應(yīng)證，每種適應(yīng)證的患者均應(yīng)納入一定數(shù)量。

3.2.4.2.4樣本量

臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算，并詳細(xì)描述所使用統(tǒng)計(jì)方法及各參數(shù)的確定依據(jù)。此部分臨床試驗(yàn)?zāi)康臑樵u估變異位點(diǎn)與配對藥物的相關(guān)性，因此，針對每一變異位點(diǎn)，不同基因型的病例（純合突變型、雜合型和野生型）應(yīng)均有一定的數(shù)量，以便進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

3.2.4.2.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)對所入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括性別、年齡、疾病類型和基因型例數(shù)總結(jié)等，同一變異位點(diǎn)不同基因型的人群應(yīng)具有相同的人口基線。

針對每個(gè)變異位點(diǎn)，應(yīng)分別分析不同基因型（純合突變型、雜合型和野生型）與配對藥物的相關(guān)性，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，最終結(jié)論應(yīng)能支持變異位點(diǎn)可有效指導(dǎo)特定藥物的使用。

3.2.5 對于新變異位點(diǎn)臨床意義的確認(rèn)，可為上述多種證據(jù)的組合。

4. 涉及臨床試驗(yàn)時(shí)的臨床試驗(yàn)方案、小結(jié)和報(bào)告

各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)采用同一臨床試驗(yàn)方案，并在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行，不可隨意改動。方案應(yīng)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、對比方法選擇、受試者選擇、評價(jià)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析方法、樣本量估算和質(zhì)量控制要求等做出明確的規(guī)定，并根據(jù)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)情況合理確定樣本量分配計(jì)劃。

各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和實(shí)施情況進(jìn)行總結(jié)，出具臨床試驗(yàn)小結(jié)。

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)對整體臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、試驗(yàn)結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

數(shù)據(jù)匯總表中應(yīng)提供唯一可溯源的受試者編號、樣本編號、基本人口學(xué)信息（性別、年齡等）、臨床診斷背景信息、疾病類型、申報(bào)產(chǎn)品及對比方法的檢測結(jié)果等信息。

如涉及委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行參考方法檢測的，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與第三方機(jī)構(gòu)簽訂的委托協(xié)議。同時(shí)應(yīng)提供參考方法的詳細(xì)資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗(yàn)證、參考方法質(zhì)控、典型的試驗(yàn)圖譜及數(shù)據(jù)等。上述資料應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章確認(rèn)。