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全膝關節(jié)假體系統(tǒng)產品注冊技術審查指導原則
（2020年第36號）

本指導原則旨在為注冊申請人進行全膝關節(jié)假體系統(tǒng)產品的注冊申報提供技術指導，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則系對全膝關節(jié)假體系統(tǒng)產品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，并對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平基礎上制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則涉及的產品適用于全膝關節(jié)假體置換術，包括股骨部件（股骨髁、股骨延長柄）、脛骨部件（脛骨襯墊、脛骨托、脛骨延長柄、緊固件）、髕骨部件（一體式髕骨、髕骨托/髕骨襯墊）、膝關節(jié)填充塊、袖套等，由YY 0502《膝關節(jié)假體》標準（注：本指導原則中所列標準適用最新版本，下同）中已認可的金屬材料、高分子材料、陶瓷材料和涂層材料制成。本指導原則不包含對部分膝關節(jié)置換用假體、特殊設計或個性化定制的全膝關節(jié)假體的要求，但適用部分可參照本指導原則。

二、技術審查要點

（一）產品名稱的要求

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）等相關文件，按照申報產品的設計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

（二）產品的結構和組成

全膝關節(jié)假體系統(tǒng)通常包括股骨部件（股骨髁、股骨延長柄）、脛骨部件（脛骨襯墊、脛骨托、脛骨延長柄、緊固件）、髕骨部件（一體式髕骨、髕骨托/髕骨襯墊）、膝關節(jié)填充塊、袖套等。

（三）注冊單元劃分的原則和實例

為全面評價全膝關節(jié)假體產品的安全有效性，鼓勵按照系統(tǒng)劃分注冊單元。

1.若按照系統(tǒng)進行申報，應根據(jù)產品的固定方式、固定原理、適應證，將產品劃分為如下注冊單元：

（1）骨水泥型全膝關節(jié)假體系統(tǒng)

（2）非骨水泥型全膝關節(jié)假體系統(tǒng)

（3）混合型全膝關節(jié)假體系統(tǒng)

2.若以同一系統(tǒng)內單個或多個組件（如膝關節(jié)填充塊、袖套、延長柄等）為注冊單元進行申報，須明確與該產品配合的組件名稱、產品的固定方式等。

3.材質（如有涂層時，涂層差異亦應考慮）不同的同類組件應劃分為不同的注冊單元，作為單一整體組配或組合使用的組件可以按同一注冊單元申報。如：不同材質的脛骨托應作為不同的注冊單元申報；作為同一系統(tǒng)組件配合使用的、材質已確定且唯一的組件，如股骨髁（鈷鉻鉬合金）、脛骨襯墊（超高分子量聚乙烯）、脛骨托（鈦合金），雖組件間材質不同，但因組合使用，可作為同一注冊單元申報。

4.主要制造工藝方法不同（如鍛造、鑄造、不同熱源及工藝的增材制造；燒結、等離子噴涂等涂層制備工藝）的同類組件，應視為不同注冊單元。

（四）產品型號規(guī)格及基本信息

1.產品組成以及每個組件的名稱和型號；提供產品各型號規(guī)格的劃分原則。產品各組件的材料牌號/成分及其符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準，材料牌號的描述應與符合的標準一致。

2.產品的表面改性處理情況及相關制備工藝，如多孔涂層、耐磨涂層、骨水泥結合界面的噴砂粗化處理等。

3.提供體現(xiàn)產品及各組件幾何結構特征及技術特點的三維立體結構圖，概述主要設計特點、假體的限制程度、適用病例的側副韌帶功能及是否保留前后交叉韌帶等。

產品描述舉例：

（1）前后交叉韌帶保留型全膝關節(jié)假體 （BCR, Bi-cruciate retaining total knee joint prosthesis）

（2）后交叉韌帶保留型全膝關節(jié)假體（CR, Cruciate retaining total knee joint prosthesis）

（3）后交叉韌帶替代型全膝關節(jié)假體（如：PS, Posterior stabilized total knee joint prosthesis；AS, Anterior stabilized total knee joint prosthesis；CS, Cruciate substituting total knee joint prosthesis； DD，Deep Dish knee joint prosthesis；）

（4）前后交叉韌帶替代型全膝關節(jié)假體（BCS, Bi-cruciate substituting total knee joint prosthesis）

（5）髁限制型膝關節(jié)假體（CCK, Constrained condylar knee joint prosthesis）

（6）旋轉鉸鏈膝關節(jié)假體（Constrained Rotating Hinged Knee Prosthesis）

（7）純鉸鏈型膝關節(jié)假體（Hinged Knee Prosthesis）

4.產品典型結構示意圖中明確重要尺寸的起止點以及可用尺寸范圍的整體說明；明確產品的幾何尺寸及表面粗糙度，如股骨深度和寬度、脛骨深度和寬度、脛骨襯墊厚度，髕骨部件厚度等識別產品規(guī)格特征、結構和配合的重要尺寸，建議參考YY/T 0924.1《外科植入物部分和全膝關節(jié)假體第1部分：分類和尺寸標注》標準的要求。

5.提供產品的適用范圍、禁忌證，必要時提供相應的文獻資料以論證其范圍的合理性；膝關節(jié)假體之間的部件兼容性，不同型號規(guī)格之間的匹配使用情況說明。以部件進行申報的產品應明確與產品配合使用的部件，并對其匹配的合理性予以說明。

6.闡述申報產品的研發(fā)背景和依據(jù)，以及與參考產品（同類產品或前代產品）的比較。如參考的同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有），應當提供詳細對比信息，同類產品應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因，列表比較說明產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、關節(jié)面幾何尺寸特征、適用范圍等方面的異同。

（五）產品適用的相關標準

相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準等舉例，包含但不限于如下（本指導原則中所列標準適用最新版本）：

YY 0502《膝關節(jié)假體》

GB/T 10610《產品幾何技術規(guī)范（GPS）表面結構輪廓法評定表面結構的規(guī)則和方法》

GB/T 14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學分析方法》

GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物試驗方法》

GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價系列標準》

GB 18278.1《醫(yī)療保健產品滅菌濕熱第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》

GB 18279.1《醫(yī)療保健產品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》

GB/T 18279.2《醫(yī)療保健產品的滅菌環(huán)氧乙烷第2部分：GB 18279.1應用指南》

GB 18280.1《醫(yī)療保健產品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》

GB 18280.2《醫(yī)療保健產品滅菌輻射第2部分：建立滅菌劑量》

GB/T 18280.3《醫(yī)療保健產品滅菌輻射第3部分：劑量測量指南》

GB/T 19701.1《超高分子量聚乙烯第1部分：粉料》

GB/T 19701.2《超高分子量聚乙烯第2部分：模塑料》

ASTM F2695《外科植入物用與α生育酚 （維他命E）混合的超高分子量聚乙烯粉末的規(guī)范》

GB 23101.2《外科植入物羥基磷灰石第2部分：羥基磷灰石涂層》（ISO 13779-2）

YY 0117.1《外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件 Ti6Al4V鈦合金鍛件》

YY 0117.2《外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件 ZTi6Al4V鈦合金鑄件》

YY 0117.3《外科植入物骨關節(jié)假體鍛、鑄件鈷鉻鉬合金鑄件》

YY/T 0343《外科金屬植入物液體滲透檢驗》

YY/T 0772.3《外科植入物超高分子量聚乙烯第3部分：加速老化方法》

YY/T 0772.4《外科植入物超高分子量聚乙烯第4部分：氧化指數(shù)測試方法》

YY/T 0772.5《外科植入物超高分子量聚乙烯第5部分：形態(tài)評價方法》

YY/T 0811《外科植入物用大劑量輻射交聯(lián)超高分子量聚乙烯制品標準要求》

GB/T 3505《產品幾何技術規(guī)范（GPS）表面結構：輪廓法術語、定義及表面結構參數(shù)》（ISO 4287）

YY/T 0924.1《外科植入物部分和全膝關節(jié)假體部件　第1部分：分類、定義和尺寸標注》（ISO 7207-1）

YY/T 0924.2《外科植入物部分和全膝關節(jié)假體部件　第2部分：金屬、陶瓷及塑料關節(jié)面》（ISO 7207-2）

YY/T 0810.1《外科植入物全膝關節(jié)假體第1部分：脛骨托疲勞性能的測定》（ISO 14879-1）

YY/T0652《外科植入物材料的磨損聚合物和金屬材料磨屑分離、表征和定量分析方法》（ISO17853）

YY/T 1426.1《外科植入物全膝關節(jié)假體的磨損第1部分：載荷控制的磨損試驗機的載荷和位移參數(shù)及相關的試驗環(huán)境條件》（ISO 14243-1）

YY/T 1426.2《外科植入物全膝關節(jié)假體的磨損第2部分：測量方法》（ISO 14243-2）

YY/T 1426.3《外科植入物全膝關節(jié)假體的磨損第3部分：位移控制的磨損試驗機的載荷和位移參數(shù)及相關的試驗環(huán)境條件》（ISO 14243-3）

YY/T 1427《外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動態(tài)腐蝕試驗的測試溶液和條件》

YY/T 1552《外科植入物 評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》

YY/T 0640《無源外科植入物通用要求》（ISO 14630）

GB/T 12417.2《無源外科植入物關節(jié)置換植入物特殊要求》

YY/T 0919《無源外科植入物關節(jié)置換植入物膝關節(jié)置換植入物的專用要求》（ISO 21536）

ASTM F1609《磷酸鈣涂層性能要求》

YY/T 0988.2《磷酸鈣涂層和金屬涂層的剪切試驗方法》

YY/T 0988.11《磷酸鈣涂層和金屬涂層的拉伸試驗方法》

YY/T 0988.13《磷酸鈣涂層、金屬涂層和磷酸鈣/金屬復合涂層的剪切疲勞試驗與彎曲疲勞試驗方法》

YY/T 0988.1《外科植入物涂層用鈷28鉻6鉬合金粉》

YY/T 0988.2《外科植入物涂層用鈦及鈦6鋁4釩合金粉》

YY/T 0988.14《外科植入物用多孔涂層立體學評價的試驗方法》

YY/T 0988.15《使用Taber研磨機測試金屬熱噴涂涂層耐磨性的試驗方法》

ASTM F1223《全膝關節(jié)假體約束度評價的標準測試方法》

ASTM F1672《表面髕骨假體標準規(guī)范》

ASTM F1800《全膝關節(jié)假體金屬脛骨托疲勞試驗標準》

ASTM F1875《模塊化植入物界面微動腐蝕試驗的標準操作規(guī)程:股骨頭內錐與柄椎界面》

ASTM F1814《組配式髖關節(jié)和膝關節(jié)部件評價標準指南》

ASTM F2083《膝關節(jié)假體標準規(guī)范》

ASTM F2722《活動平臺膝關節(jié)假體的脛骨平臺旋轉限制評價標準方法》

ASTM F2723《活動平臺膝關節(jié)假體的脛骨平臺/脛骨襯墊抗動態(tài)分離的評價標準測試方法》

ASTM F2724《活動平臺膝關節(jié)假體脫位評價的標準測試方法》

ASTM F2777《評價高屈曲條件下膝關節(jié)脛骨襯墊耐久性和變形試驗方法》

ASTM F3161《閉合加載條件下全膝關節(jié)假體金屬股骨部件有限元分析標準試驗方法》

ASTM F3334《全膝關節(jié)假體金屬脛骨部件有限元分析》

VDI 3824 Part 1-part 4《物理氣相沉積（PVD）和化學氣相沉積（CVD）硬質涂層》

VDI 3198《冷鍛工具的涂層》（CVD, PVD）

ISO19227《外科植入物的清潔度--通用要求》

（六）產品的適用范圍/預期用途

產品適用于退行性骨關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎或缺血性壞死、炎性關節(jié)病等各種終末期膝關節(jié)疾病，以及畸形的矯正、腫瘤切除、假體失敗后重建、應用其它技術無法處理的骨折等情形，須行全膝關節(jié)假體置換時使用。

（七）產品的主要風險

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別膝關節(jié)假體的設計、原材料采購、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危險（源）、對手術操作的危險（源）、組件或注冊單元功能失效危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關使用的危險（源）、由于功能失效、老化及存儲不當引起的可能危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供產品決定上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，并在報告中說明和承諾：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤痪C合剩余風險是可接受的；已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料。至少應包括：

1.產品安全特征清單；

2.產品可預見的危險（源）及危險（源）分析清單[說明危險（源）、可預見事件序列（即危險成因分析）、危險情況和可能發(fā)生的傷害之間的關系]；

3.風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

風險管理報告及相關資料的要求可參考附錄1。

（八）產品的研究要求

1.材料及產品性能研究

對于申報產品，注冊申請人應對產品材料、部件表面狀態(tài)、產品設計及相關靜/動態(tài)性能、體外磨損等方面的性能進行研究，并提供其可接受的依據(jù)，必要時，須與已上市同類別產品相關性能進行對比，以證明其安全有效性。

（1）針對全膝關節(jié)假體產品使用的超高分子量聚乙烯材料，在滿足YY0502、YY/T0811、GB/T19701等標準的前提下，生產企業(yè)或原材料供應商還需針對產品所用原材料選取表1中適用項目提供研究資料。

表1 超高分子量聚乙烯材料相關性能

對于高交聯(lián)超高分子量聚乙烯材料，生產企業(yè)或原材料供應商需提供超高分子量聚乙烯類型、輻照類型（γ射線或電子束）、輻照劑量、交聯(lián)后熱處理工藝過程（如重熔或退火，時間和溫度）、機械熱處理過程的壓縮比等資料。交聯(lián)工藝對材料磨損性能的影響（如磨損率、磨損表面形貌、磨損失效模式、磨屑分析等）、生物相容性評價等。

對于含抗氧化劑高交聯(lián)超高分子量聚乙烯，生產企業(yè)或原材料供應商需提供超高分子量聚乙烯類型、抗氧化劑的成分、抗氧化劑的添加方法（與粉末混合或型材滲透、工藝過程中添加的穩(wěn)定劑和助劑以及殘留）、輻照類型（γ射線或電子束）、輻照劑量、交聯(lián)后熱處理工藝過程（時間、溫度，如重熔或退火）、機械熱處理過程的壓縮比等資料。此外，還需提交以下研究資料：抗氧化劑的濃度、抗氧化劑在材料中的穩(wěn)定性（在加載和/或體液環(huán)境下，隨著時間推移抗氧化劑可能逐漸析出）、抗氧化劑對材料磨損性能的影響（如磨損率、磨損表面形貌、磨損失效模式、磨屑分析等）、抗氧化劑對材料固化的影響（材料成型后的形態(tài)學分析）、生物相容性評價等。

（2）部件表面處理及性能研究

a.噴砂處理：如生產工藝中對部件采用噴砂處理，需提供噴砂工藝驗證資料，宜考慮表面形貌、粗糙度、噴砂顆粒物殘留等相關因素；對于采用骨水泥固定的假體，分析論證產品表面形貌對股骨髁和脛骨托與骨水泥固定強度的影響。

b.多孔涂層：對于非骨水泥型假體，需提供多孔涂層制備工藝流程圖及關鍵工序的質量控制點，提供多孔涂層的成分、厚度、形貌分析、涂層與基體的結合強度、涂層制備工藝對基體材料的影響、骨長入情況等研究資料。

羥基磷灰石涂層應符合GB 23101.2的規(guī)定。

對于等離子噴涂金屬涂層，應按照YY/T 0988.14標準規(guī)定涂層厚度、孔隙率和平均孔隙截距的要求，提供相應研究資料。并按照 YY/T 0988.2、YY/T 0988.11、YY/T 0988.13 標準分別進行剪切試驗、拉伸試驗、剪切疲勞試驗，并考慮對涂層的彎曲疲勞性能進行評價。按照YY 0502標準要求，剪切強度應不低于20MPa，拉伸強度應不低于22MPa，疲勞試驗應達到10⁷正應力循環(huán)不失效，并提供載荷的確定依據(jù)。按照YY/T 0988.15進行耐磨性能試驗，磨損100個周期后，涂層質量損耗總值應小于65mg（按重量計）。

c.股骨髁部件關節(jié)面耐磨涂層及表面改性層：在金屬股骨髁部件關節(jié)面上通過化學氣相沉積（CVD）、物理氣相沉積（PVD）、表面化學熱處理等方法制備耐磨涂層或表面改性層，需提供涂層及表面改性層的制備工藝流程圖及關鍵工序的質量控制點（如基體表面光潔度、涂層制備或表面改性工藝流程圖和風險控制方法、清洗工藝驗證、質控標準等）。耐磨涂層應提供涂層成分、物相組成、涂層結構（如梯度設計、層數(shù)、各層的成分、物相及厚度）、厚度、表面形貌、硬度、涂層與基體的附著力（如劃痕法、洛氏壓痕法），耐腐蝕性（如適用）、耐磨損性能（如磨損率、磨損表面形貌、涂層表面分析、磨屑分析）等研究資料；涂層測試方法可參照但不限于VDI 3824、VDI 3198等標準進行試驗；疲勞及磨損性能研究時，還應考慮模擬環(huán)境介質、接觸應力、磨損周次等，分析涂層磨損量、涂層結合強度、磨屑尺寸及生物安全性，論證涂層在體內長期植入的穩(wěn)定性和安全性。表面改性層須針對以上適用部分提供相關研究資料。

（3）部件動態(tài)疲勞試驗

對于產品相關部件的動態(tài)疲勞試驗，注冊申請人應依據(jù)其在各項試驗中的工況分別選取最差情況開展試驗；最差情況的選擇應結合產品的預期性能、設計特點、相應測試方法，采用有限元分析或其他已驗證的方法進行。部件動態(tài)疲勞試驗包括：

a.脛骨托的疲勞性能

脛骨托的疲勞性能應按YY/T 0810.1的試驗方法進行試驗，5個樣件中的每一個樣件應在最大載荷900N 和10⁷次循環(huán)次數(shù)下試驗，且不發(fā)生失效，以確定其在相應的加載條件和循環(huán)載荷下的疲勞性能。采用有限元方法選取最差情況時，可參照ASTM F3334標準的方法進行分析。

b.股骨髁的疲勞性能

股骨髁部件的疲勞性能可采用適合的方法進行試驗，以確定在相應的加載條件和循環(huán)載荷下的疲勞性能。推薦在脛骨-股骨屈曲角90°時，選取5個同規(guī)格樣品在確定的疲勞極限載荷下經(jīng)歷10⁷次循環(huán)次數(shù)均不發(fā)生失效，并提供疲勞極限載荷的可接受依據(jù)。必要時，應在不同的載荷水平下建立F-N曲線，并確定107次循環(huán)次數(shù)的疲勞極限。同一注冊單元內最差情況的選擇，可參照ASTM F3161標準中有限元方法進行分析選取。

c.脛骨襯墊的立柱疲勞性能

對于采用凸輪-立柱機制實現(xiàn)后交叉韌帶替代型膝關節(jié)假體，注冊申請人應結合產品設計和已公開數(shù)據(jù)，對立柱斷裂的風險進行評估。必要時，提供脛骨襯墊完整的立柱剪切疲勞試驗報告。推薦在不同的載荷下進行試驗并建立F-N曲線，且在確定的疲勞極限載荷下至少1個樣件完成10⁷次循環(huán)而不發(fā)生失效，并提供疲勞極限載荷的可接受依據(jù)。請考慮不同屈曲角度下凸輪-立柱接觸位置、凸輪-立柱結構設計和尺寸（不同規(guī)格）等影響因素，選擇最差情況進行試驗。

d.高屈曲下脛骨襯墊耐久性和抗形變能力

注冊申請人如宣稱產品具有高屈曲的特點，應參照ASTM F2777方法評價脛骨襯墊在高屈曲角度下的耐久性和抗形變能力。

（4）組合式部件連接可靠性

對于通過機械鎖定結構連接的全膝關節(jié)假體部件（如脛骨托/脛骨襯墊、髕骨托/髕骨襯墊等），連接機構應具有足夠的完整性以覆蓋預期使用的負載范圍（或合理的部分負載）。建議注冊申請人參照ASTM F1814對組合式部件的連接完整性進行評估，并對結果的可接受性進行論證。必要時可通過靜態(tài)和動態(tài)剪切試驗、彎曲試驗、拉伸試驗以及其他可能的組合試驗對連接機構的性能進行評價。

對于固定平臺脛骨部件，注冊申請人需通過靜態(tài)剪切試驗（前后方向和內外方向）、靜態(tài)拔出試驗等評價脛骨托與脛骨襯墊之間的鎖定結構強度。

對于活動平臺脛骨部件，帶有旋轉限制結構脛骨假體應參照ASTM F2722標準對旋轉限制結構的穩(wěn)固性進行評估，選取5個樣件并在最大扭矩14Nm和220000次循環(huán)次數(shù)下試驗?？蓞⒄誂STM F2723標準對活動平臺脛骨托/脛骨襯墊進行動態(tài)脫離試驗。

對于組合式髕骨部件，注冊申請人宜通過靜態(tài)拔出試驗和動態(tài)剪切試驗評價髕骨托與髕骨襯墊之間的連接結構強度。動態(tài)剪切試驗推薦在不同的載荷下選取樣件進行，并建立F-N曲線，且至少一個樣件完成10⁷次循環(huán)而不發(fā)生失效。

微動腐蝕：對于組合式的部件，注冊申請人可參照ASTM F1875標準對組件之間連接、微動和腐蝕進行評估，并對結果的可接受性進行論證。

（5）與設計相關的試驗

a.相對角運動范圍

注冊申請人應按照ISO 21536標準規(guī)定的股骨部件和脛骨部件之間的相對角運動范圍進行評估。相對角運動范圍的評估應包含所有旋轉模式（屈曲/伸展、內旋/外旋、內翻/外翻）和位移模式（向內/向外、向近端/向遠端、向前/向后）下的數(shù)據(jù)。股骨部件和脛骨部件之間的相對角運動范圍可通過植入物的CAD圖紙進行估算。注冊申請人需闡述如何定義中立位（包括股骨部件、脛骨部件在六個自由度的相對位置關系），0°屈曲角及屈曲伸展、內旋外旋和內外傾運動旋轉軸位置。

b.約束度研究資料

根據(jù)ASTM F1223測定膝關節(jié)內外旋轉、前后位移和內側-外側位移的全膝關節(jié)置換假體的約束能力。建議在0°、15°、90°和最大屈曲時對植入物進行分析、測試。ASTM F1223包含了對活動平臺膝關節(jié)假體的特殊規(guī)定，并考慮關節(jié)下表面和整個植入物的上下關節(jié)面的約束能力測定。

系統(tǒng)在最大屈曲角時，應能在預期的生理載荷條件下允許± 15°內旋-外旋且不發(fā)生半脫位。部分特殊設計的限制型膝關節(jié)假體可能不滿足上述要求，但應論述其合理性。

對于活動平臺假體，可參照ASTM F2724的試驗方法，對抗脫位能力（旋出或滑出）進行評估。

（6）全膝關節(jié)磨損試驗

全膝關節(jié)假體的磨損試驗應按ISO 14243-1或ISO 14243-3、ISO 14243-2標準要求進行，提供完整的實驗報告，包括產品說明、試驗設備描述、載荷和運動輸入輸出曲線、浸泡實驗結果、液體介質（抗菌劑選用、潤滑液體積、更換周期、變質情況說明等）、各個樣品的磨損量和磨損率、關節(jié)面磨損區(qū)域和形貌等。對于實驗過程中與ISO標準不一致的操作、參數(shù)設定等給出詳細說明及依據(jù)，應與產品設計理念、假體運動學特征、宣稱相對應。磨損試驗中最差情況產品的選擇，宜考慮假體類型、設計特點、測試樣品在申報產品族中的代表性、試驗加載方式（力控制和位移控制）、規(guī)格尺寸、關節(jié)面的接觸應力、接觸面積、滑動距離等影響因素，提供確定的依據(jù)。

對于新型的關節(jié)面材料、耐磨涂層或關節(jié)曲面設計，均應進行磨損試驗評估，對磨損量、磨損率、關節(jié)面磨損區(qū)域和形貌、磨屑的形態(tài)和尺寸分布進行表征，可參考YY/T 0652標準，必要時須進行生物相容性評價；并將其與已成功應用的全膝關節(jié)假體數(shù)據(jù)進行比較分析，評價其臨床安全性和有效性。

（7）MRI兼容性測試

注冊申請人如對申報產品進行MRI兼容性的相關驗證，可根據(jù)YY/T 0987系列標準對產品在核磁環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估。并根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，相關信息在說明書中予以明示。

注冊申請人如未對申報產品進行MRI兼容性的相關驗證，應重點明確該產品尚未在MRI環(huán)境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險。

2.對于膝關節(jié)填充塊、袖套等部件，如采用增材制造工藝成型，還需滿足《無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第70號）中的相關要求。

3.生物相容性評價

產品的生物相容性評價應涵蓋終產品及其涂層充分考慮磨損、微動腐蝕等因素的影響，并參照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數(shù)據(jù)時，補充進行必要的生物相容性測試。

4.產品滅菌確認

對于經(jīng)輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準。

對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。

5.產品有效期（貨架壽命）的驗證資料

滅菌產品應參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）提供產品有效期（貨架壽命）的驗證資料。不同包裝、不同滅菌方式的產品應分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)龋蝗糇陨暾埲颂峁┢渌t(yī)療器械產品的滅菌驗證資料，則應提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

6.其他

在新型全膝關節(jié)假體產品設計開發(fā)過程可能還涉及諸多新技術新方法的應用，如全膝關節(jié)假體運動學、關節(jié)面接觸面積和接觸應力分布的研究等，注冊申請人可參考附錄2中的相關內容，在此不進行強制規(guī)定。

（九）產品技術要求的主要性能指標

產品技術要求應按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。

注冊產品技術要求應符合相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準和有關法律、法規(guī)的相應要求。在此基礎上，注冊申請人應根據(jù)產品的特點，制定保證產品安全、有效、質量可控的技術要求。膝關節(jié)假體技術要求中的性能指標及檢驗方法的確定是技術要求的主要內容，應根據(jù)現(xiàn)行有效的相關國家標準、行業(yè)標準、國際標準制定，如YY 0502等，應注明相應標準的編號和年代號。產品技術要求中指標應針對終產品制定，且性能指標不應低于產品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準，檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產品，應明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別，并附相應圖示及數(shù)據(jù)表格對逐型號規(guī)格進行說明。

（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則和實例

典型性產品的選擇：產品應按不同材質分別選取典型性產品進行注冊檢測，在同一注冊單元內，股骨髁、脛骨襯墊、脛骨托、髕骨襯墊、髕骨托、延長柄、袖套、填充塊等應分別檢測。

（十一）產品生產制造相關要求

1.詳述產品的生產過程，提供生產工藝流程圖；

2.明確特殊過程和關鍵工序，提供特殊過程的確認資料以及關鍵工序的驗證資料（如股骨髁、脛骨襯墊的曲面加工等）；

3.明確表面處理工藝（如噴砂、噴丸、等離子噴涂、燒結、氣相沉積等）；

4.明確生產工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液、粘結劑、拋光劑等）質量控制標準；

5.明確產品的清洗過程及清洗驗證資料，建議參照ISO 19227，關注產品經(jīng)末道清洗后加工助劑殘留控制情況。

（十二）產品的臨床評價要求

注冊申請人應在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，需首先將申報產品與同品種醫(yī)療器械進行對比，詳述二者的等同性和差異性，分析差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，應通過申報產品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認，如申報產品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，針對差異性在中國境內開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)，或采用符合要求的境外臨床數(shù)據(jù)，并論證人種差異可能對評價造成的影響。

境外注冊申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的要求提交相關臨床試驗資料。

選擇國內進行臨床試驗，則應嚴格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料，應當包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告等。臨床試驗的設計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）。開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

1.產品預期用途

同一注冊單元內的產品，注冊申請人應根據(jù)預期申報的適用范圍不同（初次置換、翻修、腫瘤關節(jié)置換），分別對不同類型的產品進行試驗。

2.臨床試驗設計類型

考慮產品為膝關節(jié)永久性替代植入物，屬于較高風險醫(yī)療器械，為了保證試驗結果的真實客觀性和可比性，建議采用隨機對照臨床試驗。

如果注冊申請人采用非隨機平行對照研究，在療效評價時，應考慮基線不均衡而導致無法客觀的評價試驗結果的可能，注冊申請人應提供充分的理由解釋結果的客觀性和真實性。

如有證據(jù)表明同類全膝關節(jié)假體在實際臨床使用中療效得到公認，且本次申報產品在設計及生產工藝未發(fā)生實質變化，可在臨床試驗設計中應用單組目標值法，即臨床試驗不設立對照組。臨床試驗設計應針對產品與同類產品比較后的差異性進行充分評估。

3.入選、排除標準

受試者應從需要進行全膝關節(jié)置換術治療的一般診斷人群中選出。注冊申請人及臨床研究機構應根據(jù)申報產品的設計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。

舉例如下：

初次置換骨水泥型全膝關節(jié)假體臨床試驗入選標準：

（1）患者年齡在50-80歲，性別不限。低齡患者應有手術緊迫性需求。

（2）患者骨骼已成熟。

（3）產品適用于退行性骨關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎或缺血性壞死、炎性關節(jié)病等各種終末期膝關節(jié)疾病，以及畸形的矯正、部分膝關節(jié)假體失敗后重建、應用其它技術無法處理的骨折等情形，須行全膝關節(jié)假體置換時使用。

（4）受試側患肢為初次接受全膝關節(jié)置換。

（5）術前，受試者或監(jiān)護人愿意并且能夠簽署知情同意書。

排除標準：

（1）患者神經(jīng)肌肉功能不全（例如：麻痹、肌溶解或肌無力）會導致術后膝關節(jié)不穩(wěn)定或步態(tài)異常。

（2）患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求。

（3）酗酒者或吸毒者、藥物濫用者。

（4）預計依從性差。

（5）肥胖BMI＞35。

（6）已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史。

（7）膝關節(jié)或身體其他部位存在活動性感染病灶。

（8）膝關節(jié)周圍具有嚴重的骨質疏松、代謝性骨病、放射性骨病、腫瘤。

（9）妊娠或哺乳期婦女。

（10）體質虛弱或因全身其他疾病不能耐受手術者。

（11）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性。

（12）受試者入選前曾參加過其他藥物、生物制劑或醫(yī)療器械臨床研究而未達到主要研究終點時限者。

對于非骨水泥型全膝關節(jié)假體、翻修型全膝關節(jié)假體、腫瘤型全膝關節(jié)假體等產品，應根據(jù)產品特點制定入選標準和排除標準。

4.受試者退出標準及退出受試者的處理

退出標準：

（1）受試者撤回知情同意書；

（2）嚴重違反臨床試驗方案；

（3）研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者；

（4）在臨床試驗期間妊娠的婦女；

（5）受試者死亡；

（6）受試者失訪；

（7）注冊申請人要求終止臨床試驗。

退出受試者的處理：

（1）所有退出受試者均應保留全部源數(shù)據(jù)和源文件。當受試者退出后，研究者應采取多種形式如電話、郵件等盡可能與受試者聯(lián)系，詢問理由；

（2）將終止臨床試驗的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

（3）因不良事件而脫落者如經(jīng)隨訪最終判斷與試驗器械存在因果關系，必須記錄在CRF表中，并通知注冊申請人。對因不良事件而終止試驗的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定。

（4）《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》規(guī)定的其他相關事宜。

5.臨床試驗持續(xù)時間與窗口期

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個月以上。建議至少在手術前、術后1周內、術后6周、6個月、12個月的膝關節(jié)置換假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)進行收集，每次隨訪建議包括患者主訴、體格檢查、關節(jié)功能評分、安全性評估以及指導患者功能康復等內容。X線片應包括：術前、術后1周內、6個月、12個月各時間點。

6.臨床試驗評價指標及判定標準

臨床試驗納入病例一般應為單側膝關節(jié)置換，如病患需行雙側置換，應在單側植入至少3個月后，經(jīng)過評價不會對另外一側產生影響，方可施行膝關節(jié)置換。否則雙側置換病例應選取療效相對差的一側進行評價。

（1）主要評價指標

a.主要評價指標：術后12個月評分分數(shù)、術前術后12個月評分改變分數(shù)、或術后12個月評分“優(yōu)良率”（即：置換膝關節(jié)假體后評分達到優(yōu)、良的比例。）

b.評分方法：初次置換型、翻修型膝關節(jié)可采用KSS評分（下載地址：http://kneesociety.org/the-knee-society-score），KSS評分滿分100分，85分以上為優(yōu)，70-84分為良，60-69分為可，小于60分為差；腫瘤型膝關節(jié)可采用MSTS評分（見附錄3），該系統(tǒng)滿分30分，≥24分定義為優(yōu)，18-23分定義為良，12-17分定義為中，≤11分定義為差。

（2）次要評價指標

a.X射線平片參數(shù)：注冊申請人應制定影像學成功的標準并進行評價。同時關注假體周圍透亮線的形成（骨水泥質量、異位骨化、假體松動）、骨質溶解、假體位置變化（假體下沉、傾斜、內翻或外翻等）、關節(jié)脫位等的發(fā)生率。

b.生存率：根據(jù)取出或者包括取出膝關節(jié)假體的任何一部分的病例來計算假體的生存率。發(fā)生1例與產品質量相關的嚴重不良事件，判定臨床試驗失敗。

c.不良事件發(fā)生率。全膝關節(jié)置換不良事件的類型包括但不限于：假體松動、感染、關節(jié)不穩(wěn)、對線不良、傷口壞死或愈合不良、異常磨損、假體周圍骨折、脫位、關節(jié)僵硬、假體斷裂、深靜脈血栓、心腦血管事件等。

7.對照產品的選擇

對照產品應選擇目前臨床正廣泛使用的、療效已被證實并得到公認的、來源于單一廠家生產的同一系統(tǒng)產品。對照產品的材料、設計、適應證與試驗產品具有可比性。注冊申請人應提供對照產品的選擇依據(jù)。

8.樣本量的估算

注冊申請人應提供樣本量足以評價所申報產品安全性和有效性的統(tǒng)計學證據(jù)，包括以下內容：對照組與試驗組主要評價指標相同試驗條件（同樣的適應證人群、治療時間、隨訪時間等）下的預期療效、預期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程及使用的統(tǒng)計學軟件、引用的參考文獻等。

注冊申請人應根據(jù)產品的性能指標選擇對照品，并采用經(jīng)典的統(tǒng)計學方法及國內外公認的統(tǒng)計學軟件計算樣本量。

決定樣本量的關鍵因素有：研究類型、主要評價指標、對照組與試驗組主要評價指標的預期療效、非劣效界值或目標值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率等。

若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產品預期療效和臨床認可的非劣效界值；若進行單組目標值試驗，則需明確試驗產品預期療效和臨床認可的目標值。

9.人口統(tǒng)計學和基線特征

（1）人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的診斷、分期、分級及影像學參數(shù)、伴隨疾病、其他關節(jié)問題、風險因素、放射學描述；

（3）合并癥：是否有骨質疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質、鐵）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、手術史、糖尿病史、高血壓、冠心病、肺功能情況、免疫學疾病等。

10.統(tǒng)計分析方法

應明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。

數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應基于安全集。

臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應采用國內外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應有依據(jù)。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。

對試驗期間發(fā)生的所有不良事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與試驗產品的關系將列表描述。

注冊申請人應提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結報告。

11.其他

已取得產品注冊證，且適用范圍為初次置換的產品，在新增產品與該注冊證產品屬于同一注冊單元的情況下，增加適用于翻修的產品型號規(guī)格及適用范圍，可在同時滿足如下條件的情況下予以增加：取得注冊證滿2年、取得注冊證后銷售的初次置換產品隨訪數(shù)量至少達到100例且產品植入12個月后優(yōu)良率不低于90%、完成相關功能性試驗、備齊相關注冊文件。

（十三）產品的不良事件歷史記錄

應按要求收集、記錄、提交產品相關的不良事件記錄。不良事件報告應參考通用術語標準，及時、準確上報。全膝關節(jié)產品不良事件的類型包括但不限于：假體松動、感染、關節(jié)不穩(wěn)、對線不良、傷口壞死或愈合不良、異常磨損、假體周圍骨折、脫位、關節(jié)僵硬、假體斷裂、深靜脈血栓、心腦血管事件等。

（十四）產品說明書和標簽要求

1.產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）要求，還應符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

2.產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應依據(jù)臨床評價或臨床試驗的結果進行確定。

3.產品有效期、滅菌產品采用的滅菌方法、非滅菌產品推薦采用的滅菌方法等信息應與產品技術報告所述一致。

4.說明書的警示中注明MRI內容，提示其存在的風險。

三、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7. YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

8.《無源植入性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9.《關于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

10.《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）

11.《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）

12. Guidance for Industry and FDA Class II Special Controls Guidance Document: Knee Joint Patellofemorotibial and Femorotibial Metal/Polymer Porous-Coated Uncemented Prostheses

13. Guidance for Industry and FDA Class II Special Controls Guidance Document: FDA Guidance: Characterization of Ultrahigh Molecular Weight Polyethylene （UHMWPE）Used in Orthopedic Devices

14.《無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第70號）

四、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。

附錄1

全膝關節(jié)假體產品風險管理資料要求

一、總要求

注冊申請人應提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告以及相關的產品風險管理資料。該風險管理報告應說明：

-風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?/p>

-綜合剩余風險是可接受的；

-已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息。

除此之外，風險管理報告還應扼要說明：

-在產品研制的初期階段，對風險管理活動的策劃，和所形成的風險管理計劃；

-說明已識別了產品的有關可能的危險（源），并對其危險（源）產生的風險進行了估計和評價；

-在降低風險措施方面，考慮了相關安全標準和相關產品標準，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施；

-通過產品性能、成分等測試、生產工藝檢驗、相關文件的審查、試生產等活動對風險控制措施的有效性實施驗證；

-注冊申請人應對產品的安全性作出承諾。

二、風險管理報告及風險管理資料內容

（一）職責權限

注冊申請人應明確參與風險管理活動的成員，包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員，應列出其姓名、職務及責任范圍。其成員應具有與風險管理任務相適應的知識和經(jīng)驗。

（二）產品描述

-通過照片、結構圖和文字等形式說明產品的各型號、各組件、以及各關鍵部位；

-產品各組件的材料牌號；

-產品工藝流程。

（三）產品適用標準

（四）產品的安全特征判定

注冊申請人可參照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄C提示的問題，對照產品的實際情況簡明扼要的描述產品安全特征。產品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征時，也應做出說明。最終形成一份《產品安全特征清單》。

（五）產品的可能危險（源）判定

注冊申請人應在《產品安全特征清單》的基礎上，系統(tǒng)地識別產品在正常和故障兩種條件下的可預見的危險（源）。并對危險（源）的成因及后果進行分析，即說明危險（源）、可預見事件序列、危險情況和可能發(fā)生的傷害之間的關系。形成一份產品可預見的危險（源）及危險（源）分析清單。

下表為膝關節(jié)假體常見危險（源）舉例，注冊申請人應考慮不同型號、不同材料等危險（源），并補充危險（源）清單之中：

（六）對危險（源）清單中每一危險情況下的風險進行風險估計和風險評價

注冊申請人應明確風險可接受準則，并對傷害發(fā)生的概率和傷害的嚴重程度予以明確定義；產品國家標準、行業(yè)標準、國際標準中如涉及了相關風險的可接受準則，該準則應作為注冊申請人所確定的風險可接受準則之一，除非有證據(jù)證實其特定風險的可接受準則不必符合相關標準。注冊申請人應依據(jù)風險可接受準則對危險（源）清單中每一危險（源）處境下的風險進行風險估計和風險評價。

風險評價的結果可以記入《風險管理文檔》中。

（七）降低風險的控制措施

注冊申請人應對經(jīng)風險評價后不可接受的、或考慮可進一步采取措施降低的風險實施降低風險的控制措施。在制定降低風險的控制措施方案時，應充分考慮產品國家標準、行業(yè)標準、國際標準中有關降低風險的措施。應確保降低風險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應對措施的有效性實施驗證。

注冊申請人應對采取降低風險的控制措施后的剩余風險以及是否會引發(fā)新的風險進行評價。

以上降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（八）結論

注冊申請人應對綜合剩余風險是否可接受給出結論性意見，并對已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產品相關的包括出廠后流通與臨床應用的信息進行闡述并作出承諾。

風險管理報告應由注冊申請人的最高管理者（法人）或其授權的代表簽字批準。

附錄2

資料性附錄

本附錄內容，注冊申請人在產品研發(fā)時依據(jù)產品特征予以關注。

一、關節(jié)面接觸面積和接觸應力分布研究

全膝關節(jié)假體關節(jié)面的磨損與接觸應力、接觸面積相關，通過測試接觸應力、接觸面積有助于預測假體關節(jié)面的磨損性能[1-2]，從而為假體關節(jié)面設計改進以及磨損試驗最差情況的選擇提供依據(jù)。

對于脛股關節(jié)面，建議在屈曲角為0°、15°、30°、60°、90°和最大屈曲角度時分析或者測試接觸應力和接觸面積，并在90°和最大屈曲角處時帶有0°旋轉和15°內旋/外旋進行試驗，對于內旋外旋活動度具有一定限制的假體，如髁限制型假體，內旋外旋角度可能達不到15°，需根據(jù)假體軸向旋轉活動度選擇適宜的角度進行試驗。對于活動平臺假體，應對所有的接觸面（股骨-脛骨襯墊、脛骨襯墊-脛骨托）進行接觸面積和接觸應力的測試。上述接觸應力和接觸面積分布的測試可參照ASTM F2083的方法進行分析或試驗。

采用體外試驗方法測試脛股關節(jié)面接觸應力和接觸面積時，將股骨髁和脛骨部件固定在與假體匹配的模擬骨或金屬夾具上，脛骨部件夾具可允許具有一定的前后方向、軸向旋轉和內翻外翻自由度，當施加載荷時，脛骨部件可以微調到達平衡位置。將夾具固定在力學試驗機上，使加載軸線通過膝關節(jié)假體股骨髁間窩中心或者模擬膝關節(jié)假體生產企業(yè)推薦的力線對線、傾角（如脛骨部件后傾角）要求。對于電子壓力測試裝置（如K-scan），需要在試驗前按照設備要求進行傳感器校準和計量，對于壓敏薄膜，需要根據(jù)試驗選擇的載荷水平選取相適應的壓力級別薄膜進行測試。將電子壓力測試裝置的傳感器或壓敏薄膜置于關節(jié)面之間，預施加載荷觀察接觸區(qū)域是否完全在傳感器或壓敏薄膜邊界內，在不同的屈曲角度下施加不同的載荷[3-6]，記錄相應的關節(jié)面的接觸應力和接觸面積。上述試驗過程僅描述了屈曲角度和載荷，為模擬體內股骨髁和脛骨部件的相對位置，可進一步考慮在不同屈曲角度下股骨外旋（或脛骨內旋）、前后位移和內翻外翻角度對接觸應力和接觸面積的影響，設置相應的試驗條件測試接觸應力和接觸面積分布。此外，除電子壓力測試裝置和壓敏薄膜外，也可采用超聲測量裝置測試膝關節(jié)假體關節(jié)面的接觸應力和接觸面積分布[7]。

對于髕股關節(jié)面，建議在屈曲角為15°、45°、90°和最大屈曲角度時在相應的載荷下測試髕股關節(jié)面的接觸應力和接觸面積，可參照ASTM F1672的方法或文獻[8-13]中描述的方法進行試驗或有限元分析，需描述具體的測試方法（包括股骨與髕骨的相對位置、加載載荷、固定夾具等）、試驗設備和材料、測試結果。

圖1 接觸應力和接觸面積試驗示意圖

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二、全膝關節(jié)假體運動學評價

（一）膝關節(jié)運動學評價的意義

人工全膝關節(jié)置換術（TKA）是治療晚期骨性關節(jié)炎常用的手段，但TKA術后約17%的病人對手術效果不滿意[1]。導致病人不滿意的因素很多，但ROM活動度受限（10%）以及膝前痛（5%-10%）是引起術后病人不滿意的最主要原因[2]。在前后方向股骨髁的向前滑移可以導致接觸點前移，并由于關節(jié)碰撞引起疼痛。股四頭肌更短的力臂還會導致髕骨高應力和髕前痛[3]。除股骨髁后滾不足外，全膝關節(jié)置換術（TKA）后病人的運動學普遍存在旋轉角度變小的現(xiàn)象[4-6]，這將影響髕骨運動軌跡、關節(jié)穩(wěn)定性，還會使病人本體感覺下降[7]。髕骨假體和股骨髁滑車的設計不佳會造成髕股關節(jié)面不穩(wěn)、髕骨運動軌跡不良和增加髕骨脫位風險[8-10]，髕骨假體的材料性能、髕骨與股骨髁的相互作用力、關節(jié)面設計和運動范圍會對髕骨假體的磨損性能產生影響[11-13]。綜上所述，在全膝關節(jié)假體設計開發(fā)中，評估脛股關節(jié)面和髕股關節(jié)面的臨床前運動學有助于改進假體和手術工具設計，從而改善TKA術后結果和患者滿意度。

（二）全膝關節(jié)假體運動學評價的目標

對全膝關節(jié)假體進行運動學評價的目標是通過分析或試驗方法模擬全膝關節(jié)假體在植入人體中的受力條件預測假體的脛股關節(jié)面和髕股關節(jié)面的運動學表現(xiàn)，盡可能避免假體設計和手術工具設計等因素導致的假體臨床使用中的運動學風險，如異常前移、軸向旋轉量不足、中段屈曲不穩(wěn)、髕骨假體不穩(wěn)、脫位和磨損等，從而改進全膝關節(jié)假體的臨床表現(xiàn)，提高患者滿意率。

（三）運動學評價指標

建議主要評價以下運動學指標：

1.異常前移量：評估屈曲-伸展過程股骨髁內外側髁與脛骨襯墊的在前后方向的相對位移，盡量模擬膝關節(jié)的股骨后滾。

2.軸向旋轉量：評估屈曲-伸展過程股骨髁相對于脛骨襯墊的外旋和內旋角度，盡量模擬膝關節(jié)的股骨外旋和內旋。

3.運動范圍：在模擬膝關節(jié)假體生產企業(yè)推薦的力線對線要求下，評估假體屈曲角度范圍能否到達設計預期。

4.凸輪-立柱接觸：凸輪-立柱的接觸位置與屈曲角度的關系是否與設計預期相符。

5.特殊設計假體的旋轉中心是否達到了設計預期。

6.髕骨假體運動軌跡是否達到設計預期，評價髕骨不穩(wěn)、脫位以及髕股關節(jié)面磨損的風險。

（四）運動學評價方法建議

采用有效的仿真[14-19]或體外試驗方法[20-24]均可。

仿真方法應確保模型是經(jīng)過嚴格驗證且結果準確的，方法是合理的?？刹捎肐SO 14243-1 或ASTM F3141或ISO 14243-5或其他證明有效可靠的力控制輸入條件進行動力學計算，或采用經(jīng)過驗證的骨肌多體動力學模型計算。

體外試驗方法應確保試驗方法（包括曲線控制、假體安裝位置準確、定位可靠等）的準確性和合理性，公差控制在允許范圍。可采用ISO 14243-1 或ASTM F3141或ISO 14243-5或其他證明有效可靠的力控制輸入條件進行運動學試驗（需提供輸入曲線來源）。對于評價全膝關節(jié)假體的髕股關節(jié)面磨損風險時，可參照ISO 14243-5標準方法進行試驗。

根據(jù)假體設計特性，可評價步態(tài)、深蹲或坐起、上下樓等其他步態(tài)的運動學表現(xiàn)。

運動學仿真或試驗結果報告需包含完備的試驗方法、過程描述、參數(shù)設置、運動學評價結果（同類產品對比）等。

基于持續(xù)改善假體臨床表現(xiàn)和患者滿意度的追求，除上述臨床前全膝關節(jié)假體運動學評價方法外，也可采用精確的體內運動學分析手段對全膝關節(jié)假體的運動學進行研究。目前，常用的體內運動學分析手段包括體內透視分析（in vivo fluoroscopic analyses）[25-28]、運動捕捉分析（noninvasive analyses using motion tracking surface markers）[29]、倫琴立體攝影測量分析（roentgen stereophotogrammetric analysis，RSA）[30]、準靜態(tài)MRI分析（quasi-dynamic magnetic resonance imaging testing）[31-32]。

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附錄3

MSTS評分

MSTS（The Musculoskeletal Tumor Society，世界骨與軟組織腫瘤協(xié)會）骨腫瘤保肢術后肢體功能評分。

一、肢體疼痛

以口頭詢問和查看病歷的方式進行，了解病人受訪當時的疼痛感受、近一個月疼痛影響活動和止疼用藥情況。

二、活動功能

活動功能指患者因活動受限使病前的職業(yè)功能喪失的程度，但應考慮職業(yè)活動量特征，一般情況下職業(yè)活動量和肢體功能應用程度應小于娛樂中的。評價以詢問和活動觀察為主。

三、自我感受

詢問病人自我感受，主要是滿意度和情感接受程度。

四、支具使用

調查病人支具使用情況，本研究中需在隨訪現(xiàn)場準備拐棍和拐杖實際考察，中間分值的病人可在上下兩種支撐狀態(tài)下測試，選擇更符合生活情況的一種狀態(tài)，并錄像記錄。

五、行走能力

不用支具，在室內往返約5米距離測試，室外往返25米距離測試，并錄像記錄。

六、步態(tài)改變

在行走能力測試的同時觀察步態(tài)變化，并錄像記錄。