附件：超聲軟組織切割止血系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第37號）.doc

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2018年第37號）

本指導(dǎo)原則旨在給出系統(tǒng)的、具有指導(dǎo)意義的指南性文件，用于指導(dǎo)注冊申請人規(guī)范產(chǎn)品的研究開發(fā)和注冊申報，同時也用于指導(dǎo)監(jiān)管部門對超聲軟組織切割止血系統(tǒng)申請注冊材料的技術(shù)審評。

本指導(dǎo)原則系對超聲軟組織切割止血系統(tǒng)的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于具有軟組織切割和血管閉合功能的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)產(chǎn)品。不包含對3mm以上血管進行切割、閉合功能的特殊要求。由于此類產(chǎn)品目前絕大多數(shù)的刀頭尖端都為多用剪、彎型多用剪設(shè)計，本指導(dǎo)原則所有內(nèi)容僅針對此類設(shè)計產(chǎn)品，若有其他設(shè)計的刀頭，應(yīng)在對比分析后對本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容進行采用或參考。

本指導(dǎo)原則不包含延續(xù)注冊和變更注冊申報資料的要求，延續(xù)注冊和變更注冊申報資料可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。

二、產(chǎn)品介紹

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)通常由主機和附件組成，附件通常包括換能器、超聲刀頭（包含手柄、波導(dǎo)桿、套管等）和腳踏開關(guān)。主機為換能器及刀頭提供能量，腳踏開關(guān)、刀頭上的手動控制裝置用以控制主機輸出能量。

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于需要控制出血及期望熱損傷最小時的軟組織切割，臨床上多用于閉合血管直徑為3mm及以下血管。超聲軟組織切割止血系統(tǒng)主機可適配多種型號的刀頭，根據(jù)手柄形狀不同有夾鉗式、握式、剪式等，如圖1所示。根據(jù)刀頭尖端形態(tài)結(jié)構(gòu)不同有多用剪、彎型多用剪、彎型剝離刀、分離鉤、止血球等，如圖2所示。醫(yī)生根據(jù)手術(shù)具體情況，選擇適合的刀頭。

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)通過設(shè)置不同的輸出功率檔位，可同時切割和凝閉組織。高功率檔位可更快速地切割組織，低功率檔位可更好地凝閉組織。主機中超聲頻率的電流傳導(dǎo)至換能器，換能器將電能轉(zhuǎn)化為前后振動的機械能，通過刀頭的傳遞和放大使刀頭末端以一定頻率（例如55. 5kHz）振動，摩擦產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致與刀頭接觸的組織細胞內(nèi)水汽化，蛋白質(zhì)氫鍵斷裂，細胞崩解重新融合，組織凝固后被切開;在切割血管時，刀頭與組織蛋白接觸，通過機械振動產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致組織內(nèi)膠原蛋白結(jié)構(gòu)被破壞，造成蛋白凝固，進而封閉血管，達到止血目的。

圖1 超聲刀頭各類手柄示意圖，夾鉗式（上）、握式（中）、剪式（下）

圖2 超聲刀頭尖端形態(tài)結(jié)構(gòu)示意圖，多用剪（上左）、彎型多用剪（上右）、
彎型剝離刀（下左）、分離鉤（下中）、止血球（下右）

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)可以使用頻率跟蹤等相關(guān)技術(shù)，實時測量刀頭的諧振頻率，并實時調(diào)整主機激勵頻率與之相一致，以達最佳工作狀態(tài)。可以采用組織適應(yīng)的技術(shù)，實時調(diào)整主機輸出能量，使切割或凝血效果在不同類型組織上有類似的表現(xiàn)。

三、產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品的名稱應(yīng)為通用名稱，并符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）等相關(guān)法規(guī)、規(guī)范性文件的要求，如“超聲軟組織切割止血系統(tǒng)”等。

四、醫(yī)療器械安全有效基本要求清單

應(yīng)明確產(chǎn)品對《醫(yī)療器械安全有效基本要求清單》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號附件8）中各項要求的適用性。對于不適用的要求，應(yīng)當(dāng)逐項說明不適用的理由。對于適用要求，應(yīng)逐項說明為符合要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。由于不同的產(chǎn)品及注冊申報情況存在差異，本指導(dǎo)原則不給出各項目適用性的判斷，申請人應(yīng)當(dāng)結(jié)合申報產(chǎn)品的具體情況進行判斷。

關(guān)于證明各項要求符合性的文件，如果包含在產(chǎn)品注冊申報資料中，應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置，本指導(dǎo)原則中對注冊資料的要求，即為一般情況下需要提交的相關(guān)文件的要求。對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

五、注冊單元劃分

一個注冊單元可以包含多個型號的系統(tǒng)，但應(yīng)有一個型號的系統(tǒng)可認為是主要型號，該型號主機應(yīng)可與所有附件配合使用。其他型號系統(tǒng)與該型號系統(tǒng)的軟件平臺應(yīng)相同，軟件核心算法應(yīng)相同，硬件平臺結(jié)構(gòu)應(yīng)相似，外形結(jié)構(gòu)應(yīng)相似，可配合使用的附件應(yīng)能被主要型號所覆蓋。

同一個注冊單元所有附件均應(yīng)為系統(tǒng)的組成部分，即與設(shè)備有相應(yīng)的連接和組合裝配。與所需進行的手術(shù)相關(guān)，但與設(shè)備本身無關(guān)的附件，應(yīng)與設(shè)備劃分為不同的注冊單元。

六、產(chǎn)品適用范圍描述

建議描述為：“適用于需要控制出血和最小程度熱損傷的軟組織切割，可用于閉合直徑不超過3mm的血管。”

七、產(chǎn)品組成描述

該類產(chǎn)品通常由主機、換能器、刀頭及腳踏開關(guān)等組成。產(chǎn)品組成描述應(yīng)明確換能器、刀頭及腳踏開關(guān)等部件的型號。對于換能器、刀頭的詳細信息，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中給出。

八、綜述資料

（一）產(chǎn)品描述及型號規(guī)格

應(yīng)當(dāng)包括對主機、換能器、刀頭、腳踏開關(guān)等組成進行全面評價所需的基本信息，包含但不限于以下內(nèi)容：

1. 產(chǎn)品的外觀及結(jié)構(gòu)示意圖，包含但不限于下列內(nèi)容：

（1）主機的外觀及內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖，顯示器所顯示的信息及其解釋，輸入、輸出接口及功能，控制按鈕的功能。

（2）換能器的外觀及內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖。

（3）刀頭的外觀及內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖。

2. 產(chǎn)品的基本特征描述，包括功能、使用方式和臨床用途等信息。

（1）產(chǎn)品工作框圖（應(yīng)包括所有應(yīng)用部分，以及信號輸入和輸出部分）。

（2）對使用者可接觸的所有控制裝置的說明，包括：控制設(shè)置范圍，缺省值（如有），并描述各參數(shù)調(diào)節(jié)與臨床應(yīng)用的關(guān)系。

（3）軟件核心算法的詳細描述，例如：頻率跟蹤算法、組織自適應(yīng)算法等。

（4）各換能器的信息，包括但不限于：型號、可配合使用刀頭的型號，與刀頭的連接方式，工作頻率、可重復(fù)使用次數(shù)（若適用）等。

（5）以表格的形式列出各刀頭的詳細信息，包括但不限于：型號、中文名稱、圖片或照片、與換能器接口處的詳細設(shè)計、波導(dǎo)桿的尺寸圖（標明波導(dǎo)桿總長度、各段的直徑和長度、波導(dǎo)桿尖端的形狀及詳細尺寸）、波導(dǎo)桿材質(zhì)、波導(dǎo)桿涂層材質(zhì)（若適用）、套桿與波導(dǎo)桿及手柄的連接方式、套桿各部分的材質(zhì)及尺寸、手柄為使用者提供的功能及可操作方式、夾緊力設(shè)計、抓持力設(shè)計、是否為一次性使用、是否為無菌包裝、滅菌方式、有效期、可重復(fù)使用次數(shù)（若適用）。

（6）應(yīng)給出軟件結(jié)構(gòu)、功能的描述。

（二）包裝說明

應(yīng)分別給出所有產(chǎn)品組成的包裝說明。

（三）適用范圍

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)通常預(yù)期應(yīng)用于醫(yī)療機構(gòu)的手術(shù)室環(huán)境，申請人應(yīng)按照產(chǎn)品實際情況描述其臨床使用環(huán)境。

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)適用于需要控制出血和最小程度熱損傷的軟組織切割，可用于閉合直徑在一定范圍之內(nèi)的血管。

（四）其他

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，可提供批準號和批準文件復(fù)印件。

九、研究資料

（一）產(chǎn)品性能研究

應(yīng)給出技術(shù)要求（包括規(guī)格參數(shù)和性能要求）中各性能指標的設(shè)定依據(jù)、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

（二）生物相容性評價

成品中與患者和使用者直接或間接接觸的部分應(yīng)按照GB/T 16886. 1的要求進行生物相容性評價，應(yīng)不釋放出任何對人體有不良作用的物質(zhì)。

（三）滅菌/消毒工藝研究

根據(jù)產(chǎn)品組成各部分的使用方式確定消毒或滅菌級別。

生產(chǎn)企業(yè)滅菌的部件，應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。對于采用輻照滅菌的器械，應(yīng)當(dāng)提供輻照劑量，對于環(huán)氧乙烷（EO）滅菌器械，應(yīng)當(dāng)提供EO、2-氯乙醇和乙二醇的最大殘留水平及其研究資料。

如果直接或間接患者接觸材料可重復(fù)使用，則應(yīng)當(dāng)提供重復(fù)使用說明和可以證明該組件可安全消毒和/或滅菌的證據(jù)，給出所提出的消毒/滅菌的方法確定的依據(jù)。對可耐受兩次或多次滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品相關(guān)推薦的滅菌方法耐受性的研究資料。

對于可重復(fù)使用的刀頭，應(yīng)對其易清洗性進行研究，以證明其設(shè)計可以支持用戶對使用后產(chǎn)品進行足夠徹底的清洗，從而消毒、滅菌后，可滿足臨床所需的無菌保證水平。

（四）產(chǎn)品有效期和包裝研究

應(yīng)分別對主機和換能器的使用期限進行研究。應(yīng)對一次性使用無菌包裝刀頭的有效期進行研究，應(yīng)對可重復(fù)使用刀頭的重復(fù)使用次數(shù)進行研究。

應(yīng)分別明確主機、各換能器及各刀頭的有效期及重復(fù)使用次數(shù)研究的思路，對于研究中進行的測試，應(yīng)描述每個測試的摘要，包括試驗設(shè)計、試驗結(jié)果及試驗結(jié)論，同時提交測試報告作為附件。對于可重復(fù)使用的刀頭，應(yīng)充分考慮重復(fù)使用（含清洗、消毒、滅菌）對刀頭的影響，應(yīng)能證明可確保重復(fù)使用次數(shù)內(nèi)產(chǎn)品的安全有效性。

（五）軟件及網(wǎng)絡(luò)安全研究

應(yīng)按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）的要求提交軟件相關(guān)資料。

若適用，應(yīng)按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）的要求提交網(wǎng)絡(luò)安全相關(guān)資料。

（六）量效關(guān)系研究

應(yīng)對輸出能量可調(diào)節(jié)檔位及各檔位與臨床應(yīng)用的量效關(guān)系進行研究，即不同檔位在不同組織上使用的效果情況研究。應(yīng)提交研究報告，并在使用說明書中給出相關(guān)的信息，用以指導(dǎo)使用者在臨床使用時的輸出能量。量效關(guān)系研究應(yīng)為基于對離體組織試驗、動物實驗、臨床試驗等一項或多項研究所獲得數(shù)據(jù)的分析和總結(jié)。

十、動物實驗

（一）動物實驗的質(zhì)量控制

動物實驗是產(chǎn)品驗證確認工作的一部分。注冊申請人負責(zé)發(fā)起、組織、監(jiān)查動物實驗，并對實驗的真實性、可靠性負責(zé)。注冊申請人應(yīng)在其質(zhì)量管理體系中制定相關(guān)的要求并執(zhí)行，應(yīng)能確保動物實驗的真實、科學(xué)、可靠和可追溯。所制定相關(guān)要求應(yīng)能涵蓋醫(yī)療器械動物實驗的全過程，包括實驗的方案設(shè)計、實施、監(jiān)查，以及數(shù)據(jù)的采集、記錄，分析總結(jié)和報告等。應(yīng)選擇有相應(yīng)資質(zhì)、能力的動物實驗機構(gòu)開展動物實驗，實驗動物應(yīng)由有資質(zhì)的機構(gòu)提供，應(yīng)滿足相關(guān)的要求，進行動物實驗的人員應(yīng)有相應(yīng)的資質(zhì)。實驗相關(guān)資料均為質(zhì)量體系文件，應(yīng)按要求存檔保存。

（二）開展動物實驗的原因

由于單純依靠臺架試驗不能充分評估超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于臨床的風(fēng)險，需要開展動物實驗。

通過動物實驗可以觀察到在臨床試驗中不宜或難以完成的實驗項目，可以更客觀、完整的提供支持設(shè)備的安全性和有效性的證據(jù)。

若需要開展臨床試驗，動物實驗應(yīng)在臨床試驗前完成。動物實驗可以為臨床試驗的方案提供依據(jù)，預(yù)測在臨床試驗中可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險。

動物實驗還可作為臨床評價的重要資料。

（三）動物實驗類型及目的

可閉合直徑不超過3mm血管的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)可進行的動物實驗包含三個：體外爆破壓力實驗、急性動物實驗和慢性動物實驗。

體外爆破壓力實驗用于評估產(chǎn)品閉合血管的能力。該實驗也可用于動物實驗所用典型刀頭的選擇，和用于新開發(fā)的刀頭與已有刀頭的對比研究。

急性動物實驗和慢性動物實驗可用于評估產(chǎn)品應(yīng)用于臨床安全性、有效性的剩余風(fēng)險。急性動物實驗，主要評估產(chǎn)品切割、閉合的即時效果及熱損傷情況。慢性動物實驗主要觀察長期止血情況、組織的愈合情況。

1. 體外爆破壓實驗

爆破壓實驗可分為體外和體內(nèi)實驗，此處僅對體外爆破壓力實驗進行規(guī)定。體外爆破壓實驗指使用設(shè)備對離體血管進行封閉，然后輸注液體（生理鹽水），觀察加壓直到爆破前的壓力，即為爆破壓。應(yīng)在血管可保持充盈狀態(tài)下進行實驗，使用相應(yīng)的實驗裝置，實驗裝置有進液、加壓功能，壓力可調(diào)整，并能保持壓力穩(wěn)定，調(diào)整范圍應(yīng)能包含人體血壓值。

實驗時應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途選擇相應(yīng)尺寸的血管及適宜的血管類型（靜脈、動脈）。

應(yīng)進行詳細的實驗記錄并形成報告保存，報告可以表格的形式列出閉合血管的爆破壓力、血管類型、直徑、器械樣本編號、物理現(xiàn)象（例如：黏著、炭化）以及故障或記錄（例如：第一次嘗試進行封閉時發(fā)生警告，重新進行操作）。報告應(yīng)明確血管獲取的途徑、處理方法、保存方法和保存時間，并給出實驗裝置的詳細信息（包括裝置總體設(shè)計及進液、加壓功能實現(xiàn)方式、提供的壓力數(shù)值等），以提高實驗的可復(fù)現(xiàn)性。

2. 急性動物實驗

急性動物實驗，主要評估產(chǎn)品切割、閉合的即時效果及熱損傷情況。附錄Ⅰ給出了開展急性動物實驗可參照的例子。

3. 慢性動物實驗

慢性動物實驗主要觀察長期止血情況及組織的愈合情況。附錄Ⅱ給出了開展慢性動物實驗可參照的例子。

（四）動物實驗要求

1. 體外爆破壓實驗

建議對于每一種換能器與刀頭組合，根據(jù)血管情況選擇最適合的檔位，進行體外爆破壓實驗。建議選擇已在中國獲準上市、具有相同或更寬的適用范圍、市場反應(yīng)良好的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)進行對照，分別在同樣的血管上進行實驗，并形成報告。

每一種換能器與刀頭組合和對照產(chǎn)品均應(yīng)至少進行20根血管的爆破壓力測試，應(yīng)選擇直徑不小于3mm的動脈血管、靜脈血管進行實驗，動脈血管、靜脈血管的試驗數(shù)量應(yīng)相同。

2. 急性動物實驗

對于每一種新開發(fā)的換能器與有代表性刀頭的組合，均應(yīng)進行急性動物實驗。

代表性刀頭的選擇原因，應(yīng)進行詳細的論證。所選擇刀頭與其所代表刀頭應(yīng)有相同的尖端設(shè)計，性能指標（產(chǎn)品技術(shù)要求中所載明的指標）應(yīng)基本相同。被代表的刀頭爆破壓力測試的結(jié)果應(yīng)不劣于所選擇的代表刀頭。

3. 慢性動物實驗要求

對于每一種新開發(fā)的換能器與有代表性刀頭的組合，均應(yīng)進行慢性動物實驗。

代表性刀頭選擇原則及要求同急性動物實驗。

十一、臨床評價

應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交臨床評價資料。

（一）同品種對比要求

如果采用同品種對比路徑進行臨床評價，在按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）附2進行同品種比對時，應(yīng)重點考慮下列因素：

1. 基本原理

應(yīng)對比產(chǎn)品的工作原理和作用機理。工作原理和作用機理不同的產(chǎn)品，不能認為是同品種產(chǎn)品。

2. 結(jié)構(gòu)組成

應(yīng)分別對比主機、換能器和刀頭的結(jié)構(gòu)設(shè)計。刀頭應(yīng)對比詳細的傳動桿、尖端設(shè)計及各部分的材質(zhì)，包含圖示和尺寸。

3. 性能要求

性能的實現(xiàn)需要主機、換能器和刀頭的配合，性能指標應(yīng)以“一個主機+一個換能器+一個刀頭”為單位進行對比。應(yīng)對比所有工作模式（能量檔位）的性能指標。

應(yīng)對比產(chǎn)品技術(shù)要求中所有的性能指標。

4. 軟件核心功能

應(yīng)分別對比產(chǎn)品的所有軟件核心算法，包括頻率跟蹤算法和組織適應(yīng)算法（如適用）等。

5. 生產(chǎn)工藝

各應(yīng)用部分的部件、附件應(yīng)對比生產(chǎn)工藝。

應(yīng)分析工藝差異對產(chǎn)品的影響，可通過相應(yīng)的性能參數(shù)測試來證明工藝差異沒有對安全有效性帶來不利影響。若不足夠，則需要進一步提供其他臨床、非臨床的數(shù)據(jù)。

6. 使用方法

應(yīng)對比產(chǎn)品各功能、模式的使用方法。

7. 適用范圍

對比適用人群、適用部位、與人體接觸方式、使用環(huán)境。應(yīng)對比不同模式對應(yīng)的臨床用途。

（二）基本等同性判定舉例

（1）申請人在中國申請第一個超聲切割止血產(chǎn)品注冊，原則上需要在完善的動物實驗（體外爆破壓力實驗、急性動物實驗、慢性動物實驗）基礎(chǔ)上提交申報產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

（2）如果申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的差異僅為波導(dǎo)桿長度不同，產(chǎn)品性能指標基本相同。如果按照本指南的要求進行了體外爆破壓力實驗，實驗結(jié)果表明申報產(chǎn)品不劣于對比產(chǎn)品，則可認為這兩個產(chǎn)品是基本等同的。

（3）如果波導(dǎo)桿設(shè)計、手柄設(shè)計等差異導(dǎo)致性能指標有較大的差異，但按照本指南要求進行了體外爆破壓力實驗、急性和慢性動物實驗，實驗結(jié)果表明申報產(chǎn)品不劣于對比產(chǎn)品，則仍可認為這兩個產(chǎn)品是基本等同的。若波導(dǎo)桿設(shè)計、手柄設(shè)計等差異導(dǎo)致性能指標有很大差異的，則原則上證明基本等同，需要在上述動物實驗的基礎(chǔ)上提交申報產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

（4）如果與對比產(chǎn)品相比，使用了新的刀頭尖端設(shè)計，但未導(dǎo)致性能指標有很大差異的，如果按照本指南要求進行了的體外爆破壓力實驗、急性和慢性動物實驗，實驗結(jié)果表明申報產(chǎn)品不劣于對比產(chǎn)品，則仍可認為這兩個產(chǎn)品是基本等同的。若刀頭尖端設(shè)計差異導(dǎo)致性能指標有很大差異的，則原則上證明基本等同，需要在上述動物實驗的基礎(chǔ)上提交申報產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

（5）若軟件核心算法存在一定差異，如果按照本指南要求進行了的體外爆破壓力實驗、急性和慢性動物實驗，實驗結(jié)果表明申報產(chǎn)品不劣于對比產(chǎn)品，則仍可認為這兩個產(chǎn)品是基本等同的。如果核心算法存在很大的差異，例如增加了新的組織自適應(yīng)算法，則原則上證明基本等同，需要在上述動物實驗的基礎(chǔ)上提交申報產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

十二、產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

本部分給出各功能可能存在的風(fēng)險點及控制方式舉例，并未包含所有風(fēng)險點，且這些風(fēng)險點未必適用于所有產(chǎn)品，控制方式也不做強制限定，僅為舉例，用于注冊申請人進行風(fēng)險管理時作為參考。

十三、產(chǎn)品技術(shù)要求

（一）規(guī)格信息

應(yīng)明確產(chǎn)品規(guī)格相關(guān)信息，包含但不限于：

（1）主機的外觀結(jié)構(gòu)圖及產(chǎn)品工作框圖、換能器的外觀及內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖、刀頭的外觀及內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖。

（2）對使用者可接觸的所有控制裝置的說明，包括：控制設(shè)置范圍，缺省值（如有）。

（3）各換能器型號及各換能器可配合使用刀頭的型號。

（4）以表格的形式列出各刀頭的詳細信息，包括但不限于：型號、中文名稱、圖片或照片、與換能器接口處的設(shè)計、波導(dǎo)桿的尺寸圖（標明波導(dǎo)桿總長度、各段的直徑和長度、波導(dǎo)桿尖端的形狀及詳細尺寸）、波導(dǎo)桿材質(zhì)、波導(dǎo)桿涂層材質(zhì)（若適用）、套桿與波導(dǎo)桿及手柄的連接方式、套桿各部分的材質(zhì)及尺寸、手柄部分的結(jié)構(gòu)示意圖、是否為一次性使用、是否為無菌包裝、滅菌方式、有效期、可重復(fù)使用次數(shù)（若適用）。

（5）軟件完整版本號命名規(guī)則及發(fā)布版本號。

（二）性能要求及試驗方法

1. 適用的國家、行業(yè)標準

（1）GB 9706. 1《醫(yī)用電氣設(shè)備 第一部分：安全通用要求》和GB 9706. 15《醫(yī)用電氣設(shè)備 第一部分：安全通用要求1. 并列標準：醫(yī)用電氣系統(tǒng)安全要求》（若適用）。

（2）YY 0505《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1—2部分 安全通用要求并列標準 電磁兼容 要求和試驗》。

（3）YY 1057《醫(yī)用腳踏開關(guān)通用技術(shù)條件》（若包含腳踏開關(guān)）。

（4）應(yīng)按照YY/T 0644《超聲外科手術(shù)系統(tǒng)基本輸出特性的測量和公布》第7章的要求公布下列參數(shù)：尖端主振幅及其誤差、頻率控制的類型、功率儲備指數(shù)。

2. 主要性能指標

（1）各超聲刀頭的最大夾緊力及誤差、最大抓持力及誤差。

（2）各換能器配合各超聲刀頭時的各個工作模式（能量檔位）的性能指標：尖端主振幅及其誤差、尖端橫向振幅上限值、尖端振動頻率及其誤差、靜態(tài)電功率及其誤差、最大電功率及其誤差。

試驗方法應(yīng)參照YY/T 0644《超聲外科手術(shù)系統(tǒng)基本輸出特性的測量和公布》的要求。

3. 生物學(xué)、化學(xué)要求

（1）無菌

無菌包裝的附件應(yīng)無菌，無菌檢查法參考GB/T 14233. 2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法》的試驗方法。

（2）環(huán)氧乙烷殘留量

對于環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)參考GB/T 16886. 7的環(huán)氧乙烷殘留量要求制定相關(guān)參數(shù)要求。

（3）化學(xué)要求

預(yù)期于患者接觸部分包含高分子材料的附件（聚四氟乙烯等），建議參考GB/T 14233. 1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》制定適宜的檢驗項目和試驗方法，如還原物質(zhì)、金屬離子、酸堿度滴定、蒸發(fā)殘渣。并根據(jù)實際情況參照相關(guān)標準確定具體指標要求。

十四、檢測單元劃分

對于同一個注冊單元內(nèi)產(chǎn)品，可以劃分為不同的檢測單元。

檢測單元的劃分應(yīng)建立在技術(shù)要求中所規(guī)定的安全、性能指標基礎(chǔ)上，即對各安全要求、性能指標要求，分別挑選典型的附件/附件組合。

（一）涉及生物、化學(xué)性能檢測時

無菌檢測應(yīng)根據(jù)滅菌方法不同，各選取一套最難滅菌的附件進行檢測。

環(huán)氧乙烷殘留量檢測應(yīng)選取一套解析時間最短、最難解析滅菌的附件。

（二）涉及電氣安全、電性能指標和功能核查檢測時

1. 主機按照下列原則劃分檢測單元：

在注冊單元劃分的基礎(chǔ)上，設(shè)備電源組件完全相同，軟件平臺相同，硬件平臺相似，外形結(jié)構(gòu)相似，僅在外觀布局上存在一定差異的系列產(chǎn)品，可劃分為同一檢測單元。

2. 附件按照下列原則劃分檢測單元：

（1）檢測單元應(yīng)能包含所有的換能器和刀頭。

（2）腳踏開關(guān)可選取一個功能最復(fù)雜的型號。

（三）電磁兼容檢測時

電磁兼容檢測應(yīng)送檢所有型號的主機、所有型號的換能器及其他所有涉及電磁兼容性的附件。電磁兼容試驗按照預(yù)期最不利/最大發(fā)射的試驗條件設(shè)置樣機的運行模式。

十五、檢測報告注意事項

所提交境內(nèi)/外檢測報告，電氣安全和電磁兼容部分，應(yīng)明確所檢測的產(chǎn)品組成（附件應(yīng)明確型號），性能指標應(yīng)明確檢測時所用的附件組合情況（明確型號）。

十六、說明書和標簽樣稿

說明書和標簽樣稿應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第7號）和相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準的要求。

應(yīng)包含所有申報的產(chǎn)品組成。應(yīng)明確主機及附件的有效期及可重復(fù)使用次數(shù)（若適用）。

應(yīng)給出各工作模式（能量檔位）量效關(guān)系的研究結(jié)果，并給出各工作模式（能量檔位）的選擇原則。

十七、參考文獻

[1]《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

[2]《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

[3]醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

[4]醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015第14號）

[5]醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）

[6]醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第13號）

[7]醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

[8]PremarketNotification（510（k））Submissions for Bipolar Electrosurgical Vessel Sealers for General Surgery（August 15，2016）.

[9]General Considerations for Animal 1 Studies for Medical Devices，DRAFT GUIDANCE（October 14，2015）.

十八、編寫單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

附錄：1. 急性動物實驗舉例
　　　　　2. 慢性動物實驗舉例

　　附錄1

急性動物實驗舉例

一、實驗?zāi)康?/strong>

觀察血管閉合效果、切割閉合效率及熱損傷范圍?？己水a(chǎn)品的安全性和有效性。

二、實驗方案

應(yīng)采用組織、血管與人體接近的動物，例如實驗豬或?qū)嶒灩纷鰟游锬Ｐ汀?yīng)選擇已在中國獲準上市、具有相同或更寬的適用范圍、市場反應(yīng)良好的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)進行隨機平行對照，每次切割的組織均應(yīng)包含一根直徑不小于3mm血管，動、靜脈數(shù)量應(yīng)相當(dāng)，試驗組和對照組切割的部位應(yīng)盡可能相同，相同/相似部位切割血管尺寸、組織的量兩組應(yīng)相當(dāng)。應(yīng)對病理切片評價者設(shè)盲。試驗組和對照組試驗應(yīng)由相同操作者進行，每次切割均應(yīng)在完全夾閉時進行。應(yīng)注意各部位切割的先后順序，以確保每次切割的血管都處于正常的生理狀態(tài)。

實驗之前應(yīng)對操作人員進行充分的培訓(xùn)，使其充分了解試驗設(shè)備和對照設(shè)備各工作模式（能量檔位）的選擇原則，在實驗時，由操作者針對每次切割的組織情況選取適當(dāng)?shù)墓ぷ髂Ｊ剑芰繖n位）。

三、評價指標

主要評價指標應(yīng)包含：直徑不小于3mm血管的閉合效果、切割閉合效率。

次要評價指標：熱損傷范圍。

血管閉合效果為觀察血管閉合成功與否，閉合后出血定義為失敗，否則定義為成功。切割閉合效率，使用秒表測量每一刀切割閉合所用的時間。

熱損傷范圍，采用組織病理學(xué)評價方法對熱損傷情況進行組織學(xué)評估，測量距離切緣最遠的組織變性點到切緣的距離。病理學(xué)評價的人員應(yīng)具有相應(yīng)的資質(zhì)。

四、實驗例數(shù)

試驗組和對照組應(yīng)分別進行不少于80刀的切割閉合試驗，試驗組和對照組應(yīng)分別在不少于10只動物上進行試驗。應(yīng)選擇每組的前幾只動物上所有的切割閉合處進行病理切片評價，試驗組和對照組應(yīng)各至少選擇20刀進行病理切片評價。

上述建議樣本量的確定，主要考慮到動物實驗中可能對多個關(guān)鍵指標進行觀察，為保證與對照進行比較時有足夠的組間差異檢出能力，在統(tǒng)計檢驗顯著性水平取雙側(cè)0. 05同時考慮10%脫落率的前提下，每組80刀（例）將能夠提供>80%的把握度，證明組間中等長度的標準化差異（0. 5，在標準化SD=1的前提下）。研究方案中應(yīng)該明確給出具體實驗樣本量的確定依據(jù)，在滿足上述最低樣本量的前提下需要同時滿足統(tǒng)計學(xué)原則。

對于開展病理研究的數(shù)量（每組20刀）考慮，主要基于對特定發(fā)生率事件的檢出能力，上述例數(shù)能夠保證有接近88%的檢出概率在實驗中至少發(fā)現(xiàn)1例10%或更高發(fā)生率的事件，對發(fā)生率小于這一數(shù)量級的事件檢出能力會相對降低。注冊申請人同樣需給出具體實驗樣本量的確定依據(jù)。

五、實驗報告

動物實驗報告應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：動物模型選擇依據(jù)簡介、實驗的質(zhì)量保證聲明及相關(guān)證明資料、實驗?zāi)康?、實驗計劃、實驗材料、試驗機及對照機情況、實驗用設(shè)備和儀器及藥品情況（若涉及）、實驗結(jié)果及結(jié)論。

實驗的質(zhì)量保證的聲明應(yīng)明確確保實驗質(zhì)量的方法及為確保實驗質(zhì)量所采取的措施和開展的工作，應(yīng)明確實驗機構(gòu)的情況及其資質(zhì)，并提交相關(guān)資質(zhì)證明、證書、記錄等證明性資料。應(yīng)明確實驗相關(guān)人員（例如實驗負責(zé)人、操作人員、評價人員、記錄人員、監(jiān)查人員等）及其相關(guān)的資質(zhì)情況。

試驗機及對照機情況應(yīng)明確：試驗機的主機、換能器、刀頭型號，對照設(shè)備的醫(yī)療器械注冊證書編號及主機、換能器、刀頭型號。

實驗計劃中應(yīng)詳述樣本量及分組，應(yīng)說明動物的數(shù)量和分組。明確每只動物切割的部位和各部位切割的數(shù)量。應(yīng)對實驗步驟進行描述，明確樣品準備、動物準備、手術(shù)方法、手術(shù)部位、術(shù)前準備等。應(yīng)對手術(shù)過程進行詳細描述，包括封閉前血管的描述及如何進行封閉，以及封閉后標記的方法（若適用）。應(yīng)給出評價指標及評價標準。應(yīng)明確所采用的統(tǒng)計學(xué)方法。

實驗材料應(yīng)明確實驗動物的詳細情況（如種類、性別、體重等）、動物來源及相關(guān)資質(zhì)。應(yīng)明確所用輔助設(shè)備的校準等情況。

實驗結(jié)果及結(jié)論應(yīng)對各換能器連接各刀頭的實驗結(jié)果分別進行評價。應(yīng)提供完整的數(shù)據(jù)報告，包括：工作模式（能量檔位）的應(yīng)用情況（不同能量檔位選擇的原則、對應(yīng)的情形和使用的次數(shù)），切割的組織情況及數(shù)量，閉合的血管類型、血管尺寸、血管數(shù)量，設(shè)備編號，樣本編號，各評價指標的實驗結(jié)果及其分析等。組織病理學(xué)報告應(yīng)提供高質(zhì)量的彩色圖像，并應(yīng)清楚標明損傷區(qū)域邊緣及測量方法。報告應(yīng)由所有實驗相關(guān)人員簽字，并應(yīng)由開展實驗的機構(gòu)和注冊申請人簽章，簽字或簽章應(yīng)注明日期。應(yīng)明確所有實驗數(shù)據(jù)存檔的位置。

附錄2

慢性動物實驗舉例

一、實驗?zāi)康?/strong>

觀察組織愈合情況、鄰近組織損傷（病理切片）及生存率、感染、出血、血腫等并發(fā)癥情況。考核產(chǎn)品的安全性和有效性。

二、實驗方案

應(yīng)采用組織、血管與人體接近的動物，例如實驗豬或?qū)嶒灩纷鰟游锬Ｐ汀?yīng)選擇已在中國獲準上市、具有相同或更寬的適用范圍、市場反應(yīng)良好的超聲軟組織切割止血系統(tǒng)進行隨機平行對照，每次切割的組織均應(yīng)包含一根直徑不小于3mm血管，動、靜脈數(shù)量應(yīng)相當(dāng)，試驗組和對照組切割的部位應(yīng)盡可能相同，相同/相似部位切割血管尺寸、組織的量兩組應(yīng)相當(dāng)。應(yīng)對病理切片評價者設(shè)盲。試驗組和對照組實驗應(yīng)由相同操作者進行，每次切割夾持的力度均應(yīng)達到產(chǎn)品設(shè)計的最大值。應(yīng)注意各部位切割的先后順序，以確保每次切割的血管都處于正常的生理狀態(tài)。如果可以獲得對照產(chǎn)品在同等條件下的數(shù)據(jù)，該項研究可以只使用申請的產(chǎn)品進行。

實驗之前應(yīng)對操作人員進行充分的培訓(xùn)，使其充分了解試驗設(shè)備和對照設(shè)備各工作模式（能量檔位）的選擇原則，在實驗時，由操作者針對每次切割的組織情況選取適當(dāng)?shù)墓ぷ髂Ｊ剑芰繖n位）。

應(yīng)在手術(shù)之后，將實驗動物飼養(yǎng)至少三周之后，對實驗動物進行解剖。動物的手術(shù)后活動不應(yīng)當(dāng)受限。

三、評價內(nèi)容

應(yīng)觀察組織愈合情況、鄰近組織損傷（病理切片）及生存率、感染、出血、血腫等并發(fā)癥情況。

使用病理學(xué)評價的方式觀察組織愈合和鄰近組織損傷情況，病理學(xué)評價的人員應(yīng)具有相應(yīng)的資質(zhì)。

四、實驗例數(shù)

試驗組和對照組應(yīng)分別進行不少于20刀的切割閉合試驗，試驗組和對照組應(yīng)在分別在不少于4只動物上進行實驗。每個切割閉合處均應(yīng)進行病理切片評價。

對于開展慢性研究的數(shù)量考慮，主要基于對特定發(fā)生率事件的檢出能力，上述例數(shù)能夠保證有接近88%的檢出概率在實驗中至少發(fā)現(xiàn)1例10%或更高發(fā)生率的事件，對發(fā)生率小于這一數(shù)量級的事件檢出能力會相對降低。注冊申請人同樣需給出具體實驗樣本量的確定依據(jù)。

五、實驗報告

動物實驗報告應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：動物模型選擇依據(jù)簡介、實驗的質(zhì)量保證聲明及相關(guān)證明資料、實驗?zāi)康?、實驗計劃、實驗材料、試驗機及對照機情況、實驗用設(shè)備和儀器及藥品情況（若涉及）、實驗結(jié)果及結(jié)論。

實驗的質(zhì)量保證的聲明應(yīng)明確確保實驗質(zhì)量的方法及為確保實驗質(zhì)量所采取的措施和開展的工作，應(yīng)明確實驗機構(gòu)的情況及其資質(zhì)，并提交相關(guān)資質(zhì)證明、證書、記錄等證明性資料。應(yīng)明確實驗相關(guān)人員（例如實驗負責(zé)人、操作人員、評價人員、記錄人員、監(jiān)查人員等）及其相關(guān)的資質(zhì)情況。

試驗機及對照機情況應(yīng)明確：試驗機的主機、換能器、刀頭型號，對照設(shè)備的醫(yī)療器械注冊證書編號及主機、換能器、刀頭型號。

實驗計劃中應(yīng)詳述樣本量及分組，應(yīng)說明動物的數(shù)量和分組。明確每只動物切割的部位和各部位切割的數(shù)量。應(yīng)對實驗步驟進行描述，明確樣品準備、動物準備、手術(shù)方法、手術(shù)部位、術(shù)前準備等。應(yīng)對手術(shù)過程進行詳細描述，包括封閉前血管的描述及如何進行封閉，以及封閉后標記的方法。

實驗材料應(yīng)明確實驗動物的詳細情況（如種類、性別、體重等）、動物來源及相關(guān)資質(zhì)。應(yīng)明確所用輔助設(shè)備的校準等情況。

實驗結(jié)果及結(jié)論應(yīng)對各換能器連接各刀頭的實驗結(jié)果分別進行評價。應(yīng)提供完整的數(shù)據(jù)報告，包括：工作模式（能量檔位）的應(yīng)用情況（不同能量檔位選擇的原則、對應(yīng)的情形和使用的次數(shù)），切割的組織情況及數(shù)量，閉合的血管類型、血管尺寸、血管數(shù)量，設(shè)備編號，樣本編號，各評價指標的實驗結(jié)果及其分析等。應(yīng)有獸醫(yī)的觀察報告，應(yīng)給出從手術(shù)后到解剖時的觀察情況，及對任何臨床癥狀的解釋，應(yīng)描述動物的手術(shù)后活動水平。組織病理學(xué)報告應(yīng)提供高質(zhì)量的彩色圖像，并應(yīng)清楚標明損傷區(qū)域邊緣及測量方法。報告應(yīng)由所有實驗相關(guān)人員簽字，并應(yīng)由開展實驗的機構(gòu)和注冊申請人簽章，簽字或簽章應(yīng)注明日期。應(yīng)明確所有實驗數(shù)據(jù)存檔的位置。