附件：疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號）.doc

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在提供系統(tǒng)規(guī)范的指南性文件，用于指導(dǎo)注冊申請人進行注冊申報，同時也為技術(shù)審評部門提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是對疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。所列出或引用的標準、指導(dǎo)原則、文件等，其最新版本適用于本指導(dǎo)原則。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，分類編碼為14-12-02。本指導(dǎo)原則中所述疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品為以聚二甲基硅氧烷作為主要成分的凝膠、液體或敷貼類產(chǎn)品，其所含成分不具有藥理學(xué)作用。用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。

本指導(dǎo)原則不適用于以非聚二甲基硅氧烷為主要成分的疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，如：水凝膠疤痕敷料、酵母重組膠原蛋白疤痕凝膠、β-葡聚糖皮膚疤痕護理膜、類人膠原蛋白疤痕修復(fù)硅凝膠類產(chǎn)品等。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

（1）產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求，由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。常見的產(chǎn)品名稱舉例：疤痕修復(fù)敷貼、硅凝膠疤痕貼、瘢痕修復(fù)凝膠，瘢痕修復(fù)硅凝膠。注：“瘢痕”與“疤痕”的描述從臨床角度屬于同一概念，企業(yè)在實際命名時可自行選擇。

（2）產(chǎn)品名稱中不應(yīng)包含超過其真實使用效果的描述，如除疤凝膠等。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》是按照第II類醫(yī)療器械管理的護理器械，分類編碼為14-12-02。

3.注冊單元劃分的原則和實例

注冊單元的劃分應(yīng)參照《總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告》，原則上以產(chǎn)品的性狀、結(jié)構(gòu)組成、性能指標、滅菌方式等因素作為劃分依據(jù)。

例如：敷貼類、液體類、凝膠類產(chǎn)品性狀不同，應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

4.產(chǎn)品列表

建議以表格形式列出擬申報產(chǎn)品的型號、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、附件，以及每個型號規(guī)格的標識（如型號或部件的編號，器械唯一標識等）和描述說明（如尺寸、材質(zhì)、預(yù)期使用部位等），見表1。

表1 產(chǎn)品列表

5.關(guān)聯(lián)文件

5.1境內(nèi)注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供：

5.1.1企業(yè)營業(yè)執(zhí)照副本或事業(yè)單位法人證書的復(fù)印件。

5.1.2按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的境內(nèi)醫(yī)療器械申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關(guān)說明。

5.1.3按照《醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序》審批的醫(yī)療器械產(chǎn)品申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交通過醫(yī)療器械應(yīng)急審批的相關(guān)說明。

5.1.4委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件）、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

5.1.5進口醫(yī)療器械注冊申請人通過其在境內(nèi)設(shè)立的外商投資企業(yè)按照進口醫(yī)療器械產(chǎn)品在中國境內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)有關(guān)規(guī)定申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交進口醫(yī)療器械注冊申請人同意注冊申報的聲明或授權(quán)文件;還應(yīng)提供注冊申請人與進口醫(yī)療器械注冊申請人的關(guān)系（包括法律責(zé)任）說明文件，應(yīng)當(dāng)附相關(guān)協(xié)議、質(zhì)量責(zé)任、股權(quán)證明等文件。

5.2境外注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供：

5.2.1企業(yè)資格證明文件：境外注冊申請人注冊地所在國家（地區(qū)）公司登記主管部門或醫(yī)療器械主管部門出具的能夠證明境外注冊申請人存續(xù)且具備相應(yīng)醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的證明文件;或第三方認證機構(gòu)為境外注冊申請人出具的能夠證明境外注冊申請人具備相應(yīng)醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的證明文件。

5.2.2境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）醫(yī)療器械主管部門出具的準許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，未在境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。

5.2.3境外注冊申請人注冊地或者生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）未將該產(chǎn)品作為醫(yī)療器械管理的，注冊申請人需要提供相關(guān)文件，包括注冊地或者生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）準許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，未在境外注冊申請人注冊地或生產(chǎn)地所在國家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。

5.2.4在中國境內(nèi)指定代理人的委托書、代理人承諾書及營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件。

5.2.5按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的進口醫(yī)療器械申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關(guān)說明。

5.2.6按照《醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序》審批的進口醫(yī)療器械產(chǎn)品申請注冊時，應(yīng)當(dāng)提交通過醫(yī)療器械應(yīng)急審批的相關(guān)說明。

5.2.7委托其他企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)提供受托企業(yè)資格文件、委托合同和質(zhì)量協(xié)議。

6.主文檔授權(quán)信

如適用，注冊申請人應(yīng)當(dāng)對主文檔引用的情況進行說明。注冊申請人應(yīng)當(dāng)提交由主文檔所有者或其備案代理機構(gòu)出具的授權(quán)注冊申請人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的注冊申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的主要成分為聚二甲基硅氧烷，根據(jù)產(chǎn)品性狀特性分為凝膠類、液體類和敷貼類。凝膠類與液體類產(chǎn)品除聚二甲基硅氧烷為主要成分外，還添加其它輔助成分，如乳化劑、調(diào)色劑等。敷貼類一般由凝膠層、保護層和離型層組成;凝膠層以聚二甲基硅氧烷為主要成分，涂布或浸漬在一個保護層上面。保護層一般由無紡布或其他柔性膜如聚氨酯膜組成，離型層為具有離型作用的紙或膜等。

2.產(chǎn)品的作用機理

疤痕修復(fù)材料能夠阻擋瘢痕表面水分蒸發(fā), 起到類似皮膚角質(zhì)層的屏障作用，減少對水分的通透性，抑制毛細血管的增生，減少膠原的沉積，抑制成纖維細胞的增生，從而改善瘢痕的顏色，減輕瘢痕的硬度和厚度，使局部皮膚趨于正常生理狀態(tài);另外，還可以使皮膚角質(zhì)層含水量增加，發(fā)生水化作用，使瘢痕內(nèi)水溶性化合物通透性增加，向瘢痕表面擴散，間質(zhì)內(nèi)水溶性產(chǎn)物減少，流體壓力下降，瘢痕變軟。

3.原材料控制

3.1產(chǎn)品原材料控制：應(yīng)說明終產(chǎn)品各部分組成的原材料的基本信息，原材料基本信息應(yīng)包括：化學(xué)通用名、商品名或材料型號/牌號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式或分子式、純度（如適用）、組成比例（如適用）。說明材料所符合的標準或要求，建議以列表的形式提供。相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)，使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。產(chǎn)品原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及購銷協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標準，提交原材料符合相應(yīng)標準的性能驗證報告。

3.2初包裝原材料控制：應(yīng)說明初包裝原材料基本信息，提供初包裝原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及購銷協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標準，符合相應(yīng)標準的性能驗證報告。

4.產(chǎn)品的適用范圍/禁忌證

（1）適用范圍：用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不用于未愈合傷口，且無促進創(chuàng)口愈合的作用。

本產(chǎn)品為臨床上標準的瘢痕保守治療手段之一。

（2）禁忌證（包括但不限于）：

皮膚破損部位禁用;

對產(chǎn)品所含成分過敏者禁用。

注冊注冊申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求，進一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌證。

5.產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

注冊申請人在風(fēng)險分析時應(yīng)關(guān)注同品種醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件歷史記錄，收集包括注冊注冊申請人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù)，并對不良事件進行分析。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品應(yīng)按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》進行風(fēng)險分析。風(fēng)險管理活動貫穿產(chǎn)品整個生命周期，企業(yè)應(yīng)建立、形成相關(guān)文件（包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息）并保持一個持續(xù)的過程，用于識別與危險（源），估計和評價相關(guān)的風(fēng)險，控制這些風(fēng)險。在進行風(fēng)險分析時至少應(yīng)包括以下的主要危害，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害（見表2）。

表2 疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的主要危險（源）

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

本條款給出需要考慮的產(chǎn)品主要技術(shù)指標，如有其他指標，注冊注冊申請人結(jié)合相應(yīng)的標準和自身的技術(shù)能力，予以明確。注冊注冊申請人如不采用以下條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），應(yīng)當(dāng)說明理由。

常見的技術(shù)指標包括以下幾點（不限于此）：

（1）外觀

（2）尺寸/裝量

（3）鑒別（聚二甲基硅氧烷）

（4）重金屬含量

（5）酸堿度

（6）無菌或微生物指標

（7）環(huán)氧乙烷殘留量（采用環(huán)氧乙烷滅菌法的產(chǎn)品適用）

企業(yè)需參照相關(guān)標準制定試驗方法，如 YY/T 0471《接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法》系列行業(yè)標準等。凝膠類、液體類產(chǎn)品除上述指標外應(yīng)考慮產(chǎn)品的動力粘度、溫度適應(yīng)性等指標;敷貼類產(chǎn)品除上述指標外應(yīng)考慮產(chǎn)品的水蒸氣透過率、剝離強度、可延展性等指標。

3.生物學(xué)特性研究

對于與患者直接或間接接觸的器械，應(yīng)當(dāng)進行生物學(xué)評價。生物學(xué)評價資料應(yīng)當(dāng)包括：

（1）描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的可瀝濾物、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。

（2）描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用）。

（3）生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。

（4）已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價。

（5）選擇或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

（6）完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。

應(yīng)按照 GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標準進行生物學(xué)評價，在評價項目選擇時應(yīng)考慮產(chǎn)品與人體接觸的性質(zhì)和接觸時間。本產(chǎn)品與人體接觸性質(zhì)屬于表面接觸器械，接觸時間屬于持久接觸，至少應(yīng)進行細胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)三項生物相容性方面的評價。

4.滅菌研究

4.1滅菌工藝

如果產(chǎn)品無菌提供，參考 GB 18280.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和.常規(guī)控制的要求》和 GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應(yīng)規(guī)定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據(jù)，經(jīng)過確認并進行常規(guī)控制，應(yīng)開展以下方面的確認：

產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌工藝對于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的影響;

4.1.1應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告，無菌保證水平（SAL）應(yīng)不高于 1×10-6;

4.1.2殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息、控制標準及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.2非滅菌產(chǎn)品微生物指標

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善，控制微生物的限度能反映生產(chǎn)環(huán)境及生產(chǎn)工藝的狀況。

由于目前的醫(yī)療器械企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境受控，產(chǎn)品使用在傷口愈合后的皮膚，因此明確微生物指標見表3、表4。

表3 凝膠類、液體類疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品微生物指標

表4 敷貼類疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品微生物指標

5.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

5.1產(chǎn)品有效期

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期研究資料?？刹扇〖铀倮匣?qū)崟r老化的方式進行研究。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，應(yīng)包含產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交產(chǎn)品有效期驗證資料及確認報告。

5.1.1產(chǎn)品的有效期研究可參考《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》，對產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗，考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。穩(wěn)定性試驗包括加速老化和長期老化，所用供試品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致。

5.1.2產(chǎn)品包裝有效期研究可參照YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》確定加速老化因子，開展加速老化試驗。

最小包裝材料中成分存在向產(chǎn)品遷移的風(fēng)險時，建議在有效期驗證資料中對物質(zhì)遷移的程度和對產(chǎn)品的影響進行分析并驗證。

5.1.3本產(chǎn)品可長期、重復(fù)使用，建議對其開封后穩(wěn)定性進行研究。為確認各型號、規(guī)格產(chǎn)品開封后，在實際使用環(huán)境下，經(jīng)過一段時期仍然能夠滿足使用要求的最長存放時間，建議按照有效期驗證檢測項目（除尺寸/裝量），提供研究報告。

以無菌和非無菌兩種形式提供產(chǎn)品時，分別進行有效期的研究。

5.2產(chǎn)品包裝完整性

可依據(jù)GB/T 19633系列標準等，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。

5.3運輸穩(wěn)定性研究

模擬運輸試驗可根據(jù)GB 4857《包裝 包裝運輸件》系列標準進行，提交產(chǎn)品的包裝運輸驗證報告，一般應(yīng)包括以下試驗：

5.3.1跌落試驗：參照GB/T 4857.5《包裝 運輸包裝件 跌落試驗方法》等標準進行跌落試驗的設(shè)計實施。通過進行跌落試驗，評定運輸包裝件在受到垂直沖擊時的耐沖擊強度及包裝對內(nèi)裝物的保護能力。

5.3.2堆碼試驗：參照GB/T 4857.3《包裝 運輸包裝件基本試驗 第3部分：靜載荷堆碼試驗方法》等標準進行堆碼試驗的設(shè)計實施。通過進行堆碼試驗，評定運輸包裝件和單元貨物在堆碼時的耐壓強度或內(nèi)裝物的保護能力。

5.3.3運輸試驗：確認最終的包裝條件（包括內(nèi)包裝與外包裝），模擬運輸工具、運輸時間和運輸條件，驗證運輸過程中的包裝完整性。

5.3.4包裝與滅菌方式的適應(yīng)性：對無菌產(chǎn)品包裝進行滅菌之后，觀察其外觀及性能是否發(fā)生變化。

企業(yè)可在產(chǎn)品有效期和包裝完整性中對部分性能指標進行驗證，但需圍繞產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、原材料、體系控制過程等方面補充說明選擇關(guān)鍵參數(shù)進行驗證的依據(jù)。

（四）臨床評價資料

1.疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的臨床評價考慮

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不屬于國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的免于進行臨床評價醫(yī)療器械產(chǎn)品，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)法規(guī)中的規(guī)定，開展臨床評價。

疤痕修復(fù)材料的臨床評價采用科學(xué)合理的方法對臨床數(shù)據(jù)進行分析評價，以確認醫(yī)療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續(xù)進行。在進行臨床評價之前，應(yīng)明確疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的臨床作用機理，對瘢痕的預(yù)期作用效果，可能帶來的風(fēng)險和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床評價時予以充分考慮。針對本產(chǎn)品進行臨床評價，需重點考慮以下幾個方面：

（1）等同性論證

通過等同器械的臨床數(shù)據(jù)進行臨床評價，需要進行等同性論證，論證資料需滿足《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求。等同性論證是指將適用范圍相同的申報產(chǎn)品與對比器械在技術(shù)特征和生物學(xué)特性方面進行比對，證明二者基本等同的過程。疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品主要用途為用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。在選擇對比器械時，需充分考慮申報產(chǎn)品與對比器械性狀、主要成分及含量、適用范圍等的一致性，以保證有充分的科學(xué)證據(jù)證明申報產(chǎn)品與對比器械具有相同的安全有效性。

（2）臨床數(shù)據(jù)的收集

注冊注冊申請人可利用《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》第四章中規(guī)定的一種或多種來源的數(shù)據(jù)。選擇數(shù)據(jù)類型時，考慮因素包括產(chǎn)品設(shè)計、適用范圍以及風(fēng)險、產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展背景（新技術(shù)還是成熟技術(shù)）、成熟技術(shù)的臨床使用。如果產(chǎn)品基于現(xiàn)有成熟技術(shù)且不改變適用范圍時，最有可能通過同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)完成臨床評價?；跓o經(jīng)驗或經(jīng)驗極少的新技術(shù)或者現(xiàn)有技術(shù)擴展適用范圍的產(chǎn)品，更有可能要求提供臨床試驗數(shù)據(jù)。注冊注冊申請人需要考慮每種數(shù)據(jù)類型的優(yōu)勢和局限性。同時因本產(chǎn)品的特殊性，收集臨床數(shù)據(jù)時需考慮人種差異對產(chǎn)品效果產(chǎn)生的影響。

2.疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品臨床試驗的基本要求

對于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品，如需開展臨床試驗，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。對于所宣稱的產(chǎn)品功效，注冊注冊申請人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。

2.1臨床試驗?zāi)康暮皖愋?/p>

醫(yī)療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品是否具有安全有效性進行科學(xué)驗證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計類型，對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標人群時的效果進行準確評估，為臨床試驗確定重點，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說明書上所標示的適應(yīng)證提供臨床試驗證據(jù)。建議注冊注冊申請人采用隨機、對照、前瞻性研究設(shè)計。

2.2研究人群

臨床試驗研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的瘢痕類型和程度。在試驗開始之前，首先應(yīng)根據(jù)疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的特性和作用機理、適用的瘢痕類型等確定臨床應(yīng)用時的適應(yīng)人群，即患有某種類型瘢痕且未經(jīng)過治療的患者，并根據(jù)臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選標準和排除標準。這些標準除能夠代表研究人群的特征外（性別、年齡、人種等），還應(yīng)考慮可能對臨床效果評價產(chǎn)生影響的相關(guān)因素（瘢痕體質(zhì)、瘢痕形成時間、用藥及治療等），并進行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時的禁忌人群，如對疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。

2.3對照組選擇

建議選擇已獲準境內(nèi)注冊的、結(jié)構(gòu)組成及適用范圍相同或類似、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品，并說明選擇的依據(jù)，對照組和試驗組患者都采用相同的治療方法、標準護理等。為減少偏倚，推薦采用盲法試驗特別是雙盲試驗，臨床試驗應(yīng)做到嚴格的隨機分組，并且在采集臨床試驗觀察指標時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時請第三方作為試驗終點的判定者。

2.4樣本量估計

臨床試驗方案中應(yīng)給出估計樣本量大小的依據(jù)和方法。樣本量估計時應(yīng)充分考慮研究目的、主要評價指標、個體間變異程度、假設(shè)檢驗的具體內(nèi)容以及 I、II 類錯誤、組間客觀差異的大小、不同類型研究設(shè)計

對樣本量影響等因素，還應(yīng)該考慮受試者退出試驗以及其它可預(yù)見的偏離試驗方案的情況。

2.5評價指標

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預(yù)防和改善。注冊注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評價指標。

評價指標應(yīng)至少包括有效性指標和安全性指標，對不良事件和禁忌證應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。臨床試驗過程中還需記錄創(chuàng)面治療護理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

2.5.1有效性評價指標（不限于此）：

2.5.1.1主要療效評價指標：瘢痕修復(fù)總有效率

瘢痕修復(fù)總有效率=有效例數(shù)÷總患者數(shù)×100%。

若選擇治療有效的時間點作為臨床試驗觀察終點，應(yīng)記錄治療有效時間。“治療有效”是指參照溫哥華瘢痕量表，評分降低，視為有效。如果治療有效僅能持續(xù)很短的一段時間，則這種治愈的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對評估指標進行測定，并進行研究。

鑒于疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品可能用于瘢痕護理的整個周期，也可選擇瘢痕治療未完全有效的時間點作為臨床試驗觀察終點，記錄瘢痕修復(fù)總有效率，觀察瘢痕修復(fù)速度，說明各觀察時間點和觀察終點選擇的依據(jù)，并評估使用疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品后對整個瘢痕修復(fù)的影響。

2.5.1.2次要療效評價指標：如瘢痕修復(fù)滿意程度、瘢痕治愈時間、瘢痕體積變化率、產(chǎn)品使用是否方便、瘢痕修復(fù)后質(zhì)量（如瘢痕情況、瘢痕的輪廓和感覺、瘢痕周圍皮膚斑紋或色澤的正?；┑?。

2.5.2安全性評價指標（不限于此）：

2.5.2.1全身/局部反應(yīng)及安全性

試驗過程中觀察患者全身反應(yīng)及瘢痕周圍皮膚/瘢痕處有無刺激性，對于瘢痕使用處需要記錄瘢痕腫脹、疼痛、瘙癢等情況，是否導(dǎo)致瘢痕處感染、延緩瘢痕治療時間等。記錄患者更換產(chǎn)品時有無明顯不適感，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部瘢痕或瘢痕周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、皮疹或有瘙癢感等），有無全身不適。當(dāng)出現(xiàn)的惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、發(fā)熱或任何不適癥狀，需要立刻停用），與試驗產(chǎn)品相關(guān)時，或出現(xiàn)嚴重不良事件時，應(yīng)考慮暫停臨床試驗。

2.5.2.2統(tǒng)計不良事件發(fā)生率及程度

對于醫(yī)療器械的安全性評價，應(yīng)該盡可能從每個臨床試驗中搜集相關(guān)的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動報告或研究者非誘導(dǎo)式詢問試驗過程中發(fā)生的所有不良事件獲得。在臨床試驗過程中所有的安全指標都應(yīng)該引起足夠的重視。

2.6臨床終點的評估和量化

對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗整個過程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點的時間，應(yīng)基于所應(yīng)用的瘢痕類型及自身發(fā)展特點、產(chǎn)品宣稱功效等來確定。在臨床試驗過程中需要定期對瘢痕進行測量，臨床試驗可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評分系統(tǒng)。對瘢痕特征進行評估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

2.6.1瘢痕的大小

測量瘢痕大小與其它瘢痕評估的參數(shù)（溫哥華瘢痕量表評估標準），包括色澤、血管分布、柔韌度、厚度、疼痛、瘙癢等，都是反映瘢痕變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的瘢痕測量方法有最大長度法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

2.6.2瘢痕外觀影像記錄

建議對所有的研究部位都采用統(tǒng)一標準的照相和成像程序，記錄臨床觀察時的瘢痕外觀，并對臨床試驗觀察表（CRF表）中所記錄的測量結(jié)果進行確認。

2.7統(tǒng)計分析

在設(shè)計臨床試驗方案時，應(yīng)考慮選擇適合的統(tǒng)計分析方法，在統(tǒng)計分析前應(yīng)制訂詳細的統(tǒng)計分析計劃，并注意以下幾點：

2.7.1統(tǒng)計分析方法

應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。建議在意向性治療（ITT）分析集進行統(tǒng)計分析，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，應(yīng)進行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計算。

2.7.2基線資料的統(tǒng)計分析

在隨機對照臨床試驗中，對入組時兩組基線資料的均衡性分析可以評判臨床試驗的隨機化方案執(zhí)行質(zhì)量?；€資料不僅包括受試者人口學(xué)資料，還應(yīng)包括有效性評價指標。

2.7.3有效性指標的假設(shè)檢驗與總體參數(shù)估計

在統(tǒng)計分析計劃中對主要療效指標的統(tǒng)計假設(shè)應(yīng)預(yù)確定一個明確的檢驗假設(shè)，如進行與標準治療對照試驗的優(yōu)效性假設(shè)、與已獲準境內(nèi)注冊對照產(chǎn)品的非劣效假設(shè)等進行檢驗，并正確選用相應(yīng)的統(tǒng)計檢驗方法進行分析，對主要療效指標的總體療效范圍進行估計，同時還應(yīng)對疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的次要療效指標和有關(guān)產(chǎn)品性能特征進行統(tǒng)計分析，以滿足臨床試驗?zāi)康牡囊蟆?/p>

2.7.4安全性指標的統(tǒng)計描述

對試驗期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進行分析，將可能與疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴重程度以及與所用疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的因果關(guān)系。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》，建議參照YY/T0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》等相關(guān)標準制定說明書及標簽內(nèi)容，同時還應(yīng)注意以下幾點（不限于此）：

1.進口產(chǎn)品說明書中內(nèi)容應(yīng)忠實于原文，提交完整版的原文說明書、標簽及中文翻譯件。

2.產(chǎn)品適用范圍及相關(guān)性能介紹所宣稱內(nèi)容應(yīng)有充分的支持資料，不能夸大。

3.使用說明應(yīng)詳細闡明所申報產(chǎn)品應(yīng)用于患者時具體的操作步驟;產(chǎn)品的使用時間和累積使用時限;產(chǎn)品（敷貼類）的清潔方式等。

4.注明產(chǎn)品的組成成分，對產(chǎn)品所含成分過敏的患者，應(yīng)有相應(yīng)的警示。

5.在說明書中明確產(chǎn)品的禁忌證、針對產(chǎn)品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品不適用于開放性的傷口或有炎癥部位，建議注明。

6. 建議注明“本產(chǎn)品的使用及更換應(yīng)符合醫(yī)療部門相關(guān)操作規(guī)范及相關(guān)法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。

7.說明書中列出的性能測試或試驗研究結(jié)果，應(yīng)注明是來自體外試驗、動物試驗，還是人體試驗。

8.產(chǎn)品的儲存、運輸要求。

9.其它應(yīng)載明的內(nèi)容。

（六）質(zhì)量管理體系文件

根據(jù)上述質(zhì)量管理體系程序，注冊申請人應(yīng)當(dāng)形成相關(guān)質(zhì)量管理體系文件和記錄。應(yīng)當(dāng)提交下列資料，在質(zhì)量管理體系核查時進行檢查。

1.注冊申請人基本情況表。

2.注冊申請人組織機構(gòu)圖。

3.生產(chǎn)企業(yè)總平面布置圖、生產(chǎn)區(qū)域分布圖。注冊注冊申請人應(yīng)當(dāng)對與申報產(chǎn)品有關(guān)的研制場地和生產(chǎn)場地情況進行概述，主要包括以下內(nèi)容：

研制場地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設(shè)備、驗證設(shè)備、人員等。

生產(chǎn)場地：地址、位置、面積、生產(chǎn)環(huán)境條件、生產(chǎn)設(shè)備、工藝裝備、監(jiān)視和測量裝置、人員等。

如申報產(chǎn)品具有多個研制、生產(chǎn)場地，則對每一研制、生產(chǎn)場地的情況均應(yīng)進行概述。

4.生產(chǎn)過程有凈化要求的，應(yīng)當(dāng)提供有資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具的環(huán)境檢測報告（附平面布局圖）復(fù)印件。

5.產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖，注冊注冊申請人應(yīng)根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，以流程圖的形式對生產(chǎn)工藝過程進行詳細描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點。工藝流程圖中的關(guān)鍵工序和特殊過程應(yīng)以特殊圖型表示。

疤痕修復(fù)材料產(chǎn)品的工藝舉例說明：一般包括混合、攪拌、乳化、靜置、灌裝、包裝/封合等工序。除上述工序外，敷貼類產(chǎn)品還包含涂覆工序。其中，混合、乳化、涂覆屬于關(guān)鍵控制工序。注：本說明僅為資料性說明，注冊注冊申請人可根據(jù)產(chǎn)品情況調(diào)整產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工序。

應(yīng)明確各組分的使用量/投料比、作用，建議以列表的形式提供;對生產(chǎn)加工過程中所使用的添加劑（如乳化劑、調(diào)色劑等成分）均應(yīng)說明起始用量或濃度，助劑或非預(yù)期/不期待物質(zhì)去除措施及對殘留量的控制標準，提交相關(guān)驗證。

6.主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗設(shè)備（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關(guān)設(shè)備;在凈化條件下生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)提供環(huán)境監(jiān)測設(shè)備）目錄。

7.質(zhì)量管理體系自查報告。

8.如適用，應(yīng)當(dāng)提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對比說明。

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