附件：口腔保持器注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號）.doc

口腔保持器注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對口腔保持器注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對口腔保持器的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由并說明相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審評人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則中保持器適用于鞏固牙頜畸形矯治完成后的療效。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，保持器的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為17-07-07。

本指導(dǎo)原則適用于活動的定制式保持器，如哈利氏保持器（Hawley保持器）、壓膜保持器。固定式保持器（如舌側(cè)保持器）、非定制式保持器（如非定制式硅膠保持器）等不適用于本指導(dǎo)原則。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.申請表

1.1產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)與產(chǎn)品特征一致，由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。命名舉例：保持器、正畸保持器、定制式保持器、可摘保持器。

1.2注冊單元劃分的原則和實例

保持器注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

例如：產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、性能指標不同，Hawley保持器與壓膜保持器建議不作為同一注冊單元申報。

膜片材質(zhì)不同的壓膜保持器建議不作為同一注冊單元申報。

2.術(shù)語、縮寫詞列表（如適用）

3.產(chǎn)品列表

4.關(guān)聯(lián)文件

5.申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄（如適用）

6.符合性聲明

（二）綜述資料

1.概述

1.1產(chǎn)品的通用名稱及其確定依據(jù)

1.2產(chǎn)品的管理類別

1.3適用范圍

1.4如適用，描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節(jié)，如：申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1器械及操作原理描述

2.1.1產(chǎn)品工作原理/作用機理

牙頜畸形矯治完成后，牙和頜骨有退回到初始位置的趨勢;矯治后牙齒周圍的骨骼及鄰接組織需要一定時間完成改建（正畸治療后6~12個月牙周組織完成重建，而彈性纖維的改建需要1年左右[1]）、建立的平衡、更改口腔不良習(xí)慣;而生長發(fā)育、第三恒磨牙萌出等因素也會影響治療效果。因此需要采取一定的措施，在此期間將牙齒維持在理想的美觀及功能位置，防止牙齒移動。該措施即保持 （retention）。保持是矯治過程不可或缺的一個重要階段和組成部分[2]。

采用機械保持裝置（保持器retainer），可將牙齒或頜骨穩(wěn)定于矯治后的特定位置，保持臨床治療效果，防止復(fù)發(fā)（relapse）[3]。

2.1.2產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

適用于本指導(dǎo)原則的保持器主要分為Hawley保持器和壓膜保持器，形式如圖1：

Hawley保持器通常由正畸絲、正畸基托聚合物等制成。

壓膜保持器通常由醫(yī)用級聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚對苯二甲酸乙二醇酯-1,4-環(huán)己烷二甲醇酯（PETG）或聚氨酯等材料，經(jīng)熱壓、打磨、拋光而成。

2.2型號規(guī)格

2.3包裝說明

2.4研發(fā)歷程

2.5與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

3.適用范圍和禁忌證

3.1適用范圍：用于鞏固牙頜畸形矯治完成后的療效。

3.2預(yù)期使用環(huán)境：產(chǎn)品首次使用時在有資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)由專業(yè)牙醫(yī)為患者裝戴，調(diào)試好后可由患者日常自行裝戴，并根據(jù)醫(yī)囑定期復(fù)診。

3.3適用人群：本產(chǎn)品目標人群為需要鞏固正畸矯治完成后療效的患者。

3.4禁忌證：

3.4.1患有全身系統(tǒng)性疾病并經(jīng)過口腔?？漆t(yī)生和全科醫(yī)生綜合評估不適合佩戴保持器的情況;

3.4.2對保持器材料過敏者。

4.申報產(chǎn)品上市歷史（如適用）

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

應(yīng)參照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》對保持器進行風(fēng)險分析，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。以下依據(jù)YY/T 0316附錄E列舉了保持器的主要危害舉例（見表1）。

表1 保持器的主要危害舉例

企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害，可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標的制定、正確的標簽標識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1申報產(chǎn)品適用標準情況

3.2產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的法規(guī)要求。申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求和檢驗方法。本指導(dǎo)原則給出保持器需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標，申請人根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點和用途制定相應(yīng)的性能指標，且性能指標不得低于強制性國家標準、行業(yè)標準。

3.2.1Hawley保持器產(chǎn)品性能指標至少應(yīng)包括以下幾點：

3.2.1.1設(shè)計：應(yīng)按醫(yī)療機構(gòu)提供的工作模型及設(shè)計文件制造。

3.2.1.2原材料：保持器的制作，應(yīng)使用具有醫(yī)療器械注冊證書或備案憑證的原材料，如使用未經(jīng)注冊的原材料，應(yīng)列出適用的性能指標，如正畸基托聚合物應(yīng)按YY/T 0270.2《牙科學(xué) 基托聚合物 第2部分：正畸基托聚合物》列出適用的性能指標。

3.2.1.3外觀：保持器暴露于口腔的金屬部分應(yīng)高度拋光，其表面粗糙度應(yīng)達到Ra≤0.025μm。固位體、基托、卡環(huán)、連接體的表面應(yīng)光滑、有光澤、無裂紋、無孔隙。

3.2.1.4組織面：保持器的組織面不得存在殘余石膏。

3.2.1.5色穩(wěn)定性：基托樹脂部分應(yīng)顏色均勻，具有良好的色穩(wěn)定性。

3.2.1.6密合度：保持器應(yīng)與工作模型貼合牢固，不易松脫。

3.2.1.7正畸絲應(yīng)一體成型，不應(yīng)有明顯的彎制痕跡。

3.2.1.8保持器的樹脂基托部分最薄處應(yīng)不小于0.6mm。

3.2.2壓膜保持器產(chǎn)品性能指標至少應(yīng)包括以下幾點：

3.2.2.1設(shè)計：應(yīng)按醫(yī)療機構(gòu)提供的工作模型及設(shè)計文件制造。

3.2.2.2原材料：應(yīng)為具有醫(yī)療器械注冊證的牙膠片/牙科膜片制成，如使用未經(jīng)注冊的原材料，應(yīng)列出適用的性能指標。

3.2.2.3產(chǎn)品基本要求：

外觀：產(chǎn)品內(nèi)、外表面和邊緣應(yīng)光滑，不得具有外來雜質(zhì)、污點、裂紋/縫、鼓泡、鋒棱、毛刺、孔隙、劃痕等缺陷。

顏色：保持器應(yīng)無色透明。如有個性化需求，需符合企業(yè)的宣稱。

覆蓋: 壓膜保持器應(yīng)覆蓋全部牙列，如果有第三磨牙，應(yīng)覆蓋該牙近中部分。

尺寸準確性：保持器與工作模型的平均尺寸偏差應(yīng)≤0.5 mm。

3.2.2.4物理性能：

密度：不大于2.6g/cm3。

厚度：產(chǎn)品的厚度應(yīng)在宣稱的范圍內(nèi)（明確最小值）。

吸水值：保持器單位體積質(zhì)量的增加（吸水量）不應(yīng)超過32μg/mm³。

拉伸性能：保持器的拉伸彈性模量應(yīng)介于500MPa~2400MPa范圍內(nèi)。

耐磨耗性能：產(chǎn)品按附錄的方法一試驗，質(zhì)量損失應(yīng)小于0.25g/1000r。

耐撕裂性能：直角撕裂強度應(yīng)大于100kN/m。

溶解值：保持器單位體積質(zhì)量的損失（水溶解性）不應(yīng)超過1.6μg/mm³。

密合度：保持器應(yīng)與工作模型貼合牢固，在模型上不應(yīng)有翹起、擺動、旋轉(zhuǎn)、下沉等不穩(wěn)定現(xiàn)象。

熱穩(wěn)定性：產(chǎn)品按附錄的方法二試驗，質(zhì)量變化不超過1%。

色穩(wěn)定性（如適用）：保持器應(yīng)顏色均勻，具有良好的色穩(wěn)定性。

3.2.2.5化學(xué)性能：

酸堿度：檢驗液和空白液pH值之差應(yīng)不超過1.5。

重金屬總含量：檢驗液中重金屬總含量應(yīng)不超過1μg/ml。

還原物質(zhì)（易氧化物）：檢驗液和空白液消耗高錳酸鉀溶液[ c （KMnO4）=0.002mol/L]的體積之差應(yīng)不超過2.0ml。

蒸發(fā)殘渣：蒸發(fā)殘渣的總量應(yīng)不超過2mg。

上述性能指標若在牙膠片/牙科膜片階段已經(jīng)檢測，申請人如能證明生產(chǎn)加工工序?qū)υ擃愔笜藷o影響，可免于在成品階段重復(fù)檢測。

3.3檢驗報告

3.3.1檢驗報告可以是申請人按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》出具的自檢報告，也可以是委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

3.3.2同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

4.研究資料

根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供相應(yīng)的研究資料。

4.1化學(xué)和物理性能研究

原材料已取得醫(yī)療器械注冊證或備案憑證，申請人需提供原材料供應(yīng)商信息及驗收標準。

原材料由申請人自行研發(fā)生產(chǎn)的，需明確各種原料的化學(xué)名稱、CAS號、金屬牌號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量（如適用）、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、作用、符合的標準、申請人的驗收標準及相關(guān)的支持性資料，建議以列表的形式提供，并說明原材料的選擇依據(jù)及來源。

申報資料中應(yīng)包括產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括所有指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

Hawley保持器的力學(xué)性能與彎制鋼絲及醫(yī)生安裝調(diào)試相關(guān)，可不單獨進行研究。

壓膜保持器的力學(xué)研究對維持矯治效果和舒適度等方面有著重要影響，下面給出一些常見的力學(xué)研究項目和研究方法供參考。

研究項目：材料的短期力學(xué)表現(xiàn)，如彈性模量、屈服強度、極限強度、殘余應(yīng)力、蠕變極限等參數(shù);材料的長期力學(xué)表現(xiàn)，主要是應(yīng)力松弛性能及對不同環(huán)境侵蝕的抵抗性能。

研究方法：對材料力學(xué)性能的研究通常是用專用儀器進行拉伸試驗及松弛試驗，對保持器力學(xué)表現(xiàn)的研究主要是通過理論應(yīng)力分析法及實驗應(yīng)力分析法。理論應(yīng)力分析法通常使用的是有限元法模擬，實驗應(yīng)力分析法可以是電測法或模擬試驗法。

4.2生物學(xué)特性研究

保持器接觸口腔黏膜表面和牙齒硬組織外表面，屬于表面接觸的器械，根據(jù)YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》，接觸時間結(jié)合產(chǎn)品具體的使用方法確定，應(yīng)考慮累計使用時間，生物相容性評價應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》相關(guān)要求。

對于使用已取得醫(yī)療器械注冊證原材料制作的Hawley保持器可豁免生物學(xué)試驗，并將注冊證作為生物相容性評價研究資料的一部分。

對于使用已取得醫(yī)療器械注冊證原材料制作的壓膜保持器，豁免生物學(xué)試驗的理由中應(yīng)提供產(chǎn)品經(jīng)生產(chǎn)加工后對原材料生物相容性安全無影響的研究資料。

若不能說明豁免生物學(xué)試驗的理由或使用未取得醫(yī)療器械注冊證的原材料，應(yīng)考慮潛在的累計作用，可根據(jù)YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗項目選擇》和GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》，按接觸的總時間評價成品，生物學(xué)試驗項目建議至少考慮：細胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、亞慢性全身毒性、遺傳毒性。

4.3清潔、消毒、滅菌研究

保持器通常由使用者清潔、消毒（如適用）：應(yīng)當(dāng)明確推薦的清洗和消毒工藝（如適用）、工藝的確定依據(jù)以及驗證的相關(guān)研究資料。若保持器經(jīng)消毒后可能產(chǎn)生殘留物質(zhì),應(yīng)當(dāng)對消毒后的產(chǎn)品進行殘留毒性的研究，明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供相關(guān)研究資料。

4.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

5.非臨床文獻

6.穩(wěn)定性研究

6.1應(yīng)明確保持器產(chǎn)品的安裝有效期，即在患者口腔內(nèi)取模至安裝的最長期限。還應(yīng)明確產(chǎn)品的質(zhì)保期。

6.2運輸穩(wěn)定性：應(yīng)明確產(chǎn)品的內(nèi)包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)能夠?qū)Ξa(chǎn)品起到防護作用并保持產(chǎn)品清潔。產(chǎn)品包裝驗證可參考GB/T 19633.1、YY/T 0681.15等標準進行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能;是否會引入重金屬、微生物等外來物質(zhì);包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性;包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性;包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應(yīng)性;包裝材料與貯存運輸過程的適合性;包裝有效期。包裝驗證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。

（四）臨床評價資料

申請人應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇臨床評價路徑，提交臨床評價資料。

1.通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進行分析、評價

按照《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》，產(chǎn)品性能需與同品種器械進行對比，如壓膜保持器的拉伸性能、耐撕裂性能等相關(guān)力學(xué)性能指標，申請人可通過實測獲得對比數(shù)據(jù)，亦或通過原材料檢驗報告獲得實測數(shù)據(jù)。值得注意的是，申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品的試驗條件需一致。

對于部分性能指標，國家/行業(yè)標準和ISO標準已制定了接受限值，按照標準中的方法和參數(shù)進行測試，結(jié)果符合標準接受限值要求，一般不再要求與同品種器械進行測試對比。例如：YY/T 0270.2《牙科學(xué) 基托聚合物 第2部分：正畸基托聚合物》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》（如適用）等相關(guān)標準中有明確接受閾值的性能要求可不進行對比，申報產(chǎn)品檢驗報告中的實測值符合相關(guān)標準要求即可，如吸水值、溶解值、酸堿度、重金屬總含量、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘渣。

所選擇的同品種產(chǎn)品與申報產(chǎn)品在部分項目上雖有差異，但綜合評價兩者應(yīng)基本等同。對比項目中同品種信息無法獲取的，如生產(chǎn)工藝、原材料牌號等，也可不填寫直接作為差異項，提供相匹配的安全有效性證據(jù)。

2.通過臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析、評價

已有臨床文獻資料、臨床數(shù)據(jù)不足以確認保持器安全、有效的，應(yīng)開展臨床試驗。在中國境內(nèi)開展行臨床試驗的，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的相應(yīng)要求;在境外開展臨床試驗的，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相應(yīng)要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽要求的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和相關(guān)標準的要求，同時還應(yīng)注意以下幾點（不限于此）：

1.原材料相關(guān)信息。

2.建議每天佩戴時間。

3.產(chǎn)品使用說明、禁忌證及其他應(yīng)該說明的問題等。

4.注意事項應(yīng)明確以下內(nèi)容：

4.1需要在具有專業(yè)資質(zhì)的醫(yī)師指導(dǎo)下進行首次佩戴。

4.2保持器戴用前應(yīng)經(jīng)過清潔消毒并根據(jù)產(chǎn)品的材料特性明確推薦的清潔消毒方法。

4.3對治療依從性要求的提示性語言。

4.4進食、刷牙的要求。

4.5過敏反應(yīng)的處理方法。

4.6在貯存、運輸過程中的要求。

5.禁忌證至少應(yīng)有以下內(nèi)容：

5.1患有全身系統(tǒng)性疾病并經(jīng)過口腔專科醫(yī)生和全科醫(yī)生綜合評估不適合佩戴保持器的情況;

5.2對保持器材料過敏者。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.綜述

2.生產(chǎn)制造信息

3.質(zhì)量管理體系程序

4.管理職責(zé)程序

5.資源管理程序

6.產(chǎn)品實現(xiàn)程序

7.質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序

8.其他質(zhì)量體系程序信息

9.質(zhì)量管理體系核查文件

三、參考文獻

[1] 趙志河.人民衛(wèi)生出版社《口腔正畸學(xué)》:第7版[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2020.

[2]Lee W. Graber.口腔正畸學(xué)-現(xiàn)代原理與技術(shù):第6版[M].王林,譯.江蘇:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2018.

[3]YY/T 0270.2，牙科學(xué) 基托聚合物 第2部分：正畸基托聚合物[S].

[4]YY/T 0316，醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[5]YY/T 0466.1醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求[S].

附錄：口腔保持器性能指標的相關(guān)試驗方法

附錄

口腔保持器性能指標的相關(guān)試驗方法

方法一：耐磨耗性能—滾動磨損試驗方法

1.樣品準備：取不少于三個試樣，直徑為100mm，厚度0.5～10mm。

2.樣品處理：用中性揮發(fā)溶劑或中性洗滌液清洗試樣表面。

3.試驗步驟：使用滾動磨耗試驗儀（GB/T 5478），采用H18磨輪，在載荷4.9N，轉(zhuǎn)速為60r/min的條件下進行測試。

4.結(jié)果記錄：記錄達到規(guī)定轉(zhuǎn)數(shù)（1000r）時試樣的質(zhì)量損失平均值，精確至0.01g。

方法二：熱穩(wěn)定性試驗方法

1.儀器要求：使用符合精度要求的熱重分析儀（或相似儀器）。

2.樣品處理：用切片機或刀片切取10～100mg樣品，樣品的尺寸應(yīng)與所用坩堝匹配。

3.試驗步驟：啟動儀器，設(shè)定恒溫溫度為材料的熱成型溫度，加熱時間為5分鐘，快速升溫至設(shè)定的溫度，采用等溫模式獲得質(zhì)量單階損失的TG曲線，如圖1所示。

從TG曲線確定A、B和C點，其中：

A起始點：起始質(zhì)量的延長線與TG曲線上梯度變化最大點處切線的交點;

B終止點：終止質(zhì)量的延長線與TG曲線上梯度變化最大點處切線的交點;

C中點：TG曲線與兩基線等距離的交點。

確定起始點質(zhì)量ms和終止點質(zhì)量mf。

4.結(jié)果記錄：按照如下公式計算樣品的質(zhì)量變化，測試兩個試樣，取平均值。

質(zhì)量變化（%）=|ms-mf|/ms×100%