?

　　引言：多中心醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的中心效應(yīng)即由于各中心的試驗(yàn)條件不完全相同，不同中心在受試者基線特征、臨床實(shí)踐等方面可能存在差異，導(dǎo)致不同中心間對應(yīng)的總體療效差異。中心效應(yīng)只存在于多中心臨床試驗(yàn)中，而單中心臨床試驗(yàn)是無需考慮的。

　　一、中心效應(yīng)什么意思？

　　1、效應(yīng)
　　一個(gè)因素不同水平所對應(yīng)的總體療效差異可以稱為該因素的效應(yīng)。如干預(yù)效應(yīng)，當(dāng)干預(yù)措施為分組使用不同醫(yī)療器械時(shí)，試驗(yàn)器械和對照器械所對應(yīng)的總體療效差異稱為干預(yù)效應(yīng)。常用的效應(yīng)指標(biāo)如率差、率比、均值差值等。

　　2、中心效應(yīng)的定義
　　中心效應(yīng)即由于各中心的試驗(yàn)條件不完全相同，不同中心在受試者基線特征、臨床實(shí)踐等方面可能存在差異，導(dǎo)致不同中心間對應(yīng)的總體療效差異。中心效應(yīng)只存在于多中心臨床試驗(yàn)中，而單中心臨床試驗(yàn)是無需考慮的。

　　3、評價(jià)中心效應(yīng)的必要性
　　多中心醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)各中心間結(jié)論應(yīng)當(dāng)一致。但是當(dāng)各中心的結(jié)論差異較大時(shí)，無法真實(shí)反映醫(yī)療器械的有效性。因此在療效評價(jià)時(shí)，需考慮療效在中心間的差異。

　　二、出現(xiàn)中心效應(yīng)的可能原因

　　1、客觀因素
　　雖然試驗(yàn)方案規(guī)定了統(tǒng)一的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，要求實(shí)驗(yàn)室的檢測方法等諸多條件盡可能一致，但同一醫(yī)療器械在不同中心間的試驗(yàn)結(jié)果難以表現(xiàn)出完全一致。還可能受到諸多因素的影響，如受試者的人種差異、年齡差異、病情差異和各中心的醫(yī)療水平、業(yè)務(wù)素質(zhì)、技術(shù)條件及地域差異等。因此中心效應(yīng)總是客觀存在的。

　　2、主觀因素
　　一般情況下，大多數(shù)醫(yī)療器械需要研究者直接操作，其有效性與研究者的使用熟練程度有直接關(guān)系，熟練使用產(chǎn)品可以產(chǎn)生更好的療效。如果方案中的評價(jià)指標(biāo)定義不清晰，各中心研究者對其理解可能存在偏差，如量表評分等較為主觀的指標(biāo)。此外，若未對各中心例數(shù)進(jìn)行合理控制，個(gè)別中心可能會因?yàn)槿虢M速度較慢，最終樣本例數(shù)過少，由此也會導(dǎo)致結(jié)果的不穩(wěn)定，療效與其他中心明顯不同，很有可能導(dǎo)致中心效應(yīng)。

　　三、如何評價(jià)中心效應(yīng)

　　1、交互作用
　　在評價(jià)中心效應(yīng)時(shí)，有時(shí)會出現(xiàn)交互作用，我們先來了解一下交互作用的概念。在一個(gè)試驗(yàn)中有兩個(gè)或兩個(gè)以上的處理因素，如果A因素對因變量的效應(yīng)在B因素的每一個(gè)水平上有差異（或者反過來），那么就說A和B之間有交互作用。試驗(yàn)組和對照組的療效之差在各中心間存在差異，即組別和中心有交互作用。

　　2、中心效應(yīng)的常見分類情況
　　為了方便大家更直觀地理解中心效應(yīng)，我們通過下面四個(gè)圖來說明。假設(shè)有多中心臨床試驗(yàn)，其主要評價(jià)指標(biāo)為有效率，包括四個(gè)研究中心，干預(yù)因素為分組（試驗(yàn)組和對照組），干預(yù)效應(yīng)則為試驗(yàn)組與對照組的療效差異，即試驗(yàn)組與對照組間有效率的差值。評價(jià)是否存在中心效應(yīng)，可能得到的結(jié)果主要分為四種情況，簡單概括分別是：無中心效應(yīng)、有中心效應(yīng)但無交互作用、有中心效應(yīng)與定量交互作用、有中心效應(yīng)與定性交互作用。

　　3、無中心效應(yīng)
　　各中心試驗(yàn)組（或?qū)φ战M）的療效相近，試驗(yàn)組與對照組的療效之差也相近，是比較理想的情況。

　　4、有中心效應(yīng)但無交互作用
　　雖然各中心試驗(yàn)組（或?qū)φ战M）的療效差異顯著，但試驗(yàn)組與對照組療效之差相近，稱干預(yù)效應(yīng)在各中心間是同質(zhì)（或齊性的）。

　　5、有中心效應(yīng)與定量交互作用
　　雖然各中心試驗(yàn)組（或?qū)φ战M）的療效差異顯著，且至少存在兩個(gè)中心間試驗(yàn)組與對照組療效之差的差異顯著，但各中心試驗(yàn)組療效均高于對照組。

　　四、中心效應(yīng)如何控制？

　　對于中心效應(yīng)的評價(jià)，涉及到2個(gè)問題，是否存在中心效應(yīng)以及如何扣除中心效應(yīng)的影響對療效進(jìn)行比較。

　　對中心效應(yīng)的處理下面從臨床試驗(yàn)的三個(gè)階段（試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段、實(shí)施階段、報(bào)告階段）展開論述。

　　在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，需要對中心數(shù)量、各中心入組數(shù)進(jìn)行綜合考慮，避免個(gè)別中心病例數(shù)較多而產(chǎn)生顯著的中心效應(yīng)。另外，針對多中心臨床試驗(yàn)的隨機(jī)化，需要明確中心分層隨機(jī)的適用條件，探索在控制多個(gè)分層因素隨機(jī)的基礎(chǔ)上控制中心因素實(shí)現(xiàn)方法。

　　在試驗(yàn)實(shí)施階段：① 推進(jìn)臨床試驗(yàn)電子化管理系統(tǒng)（clinical trial management system，CTMS），提高多中心臨床試驗(yàn)管理的效率，使中心間信息交流共享更便捷。推進(jìn)源數(shù)據(jù)的電子化和電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（electronic data capture，EDC），提高數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性與時(shí)效性，最終實(shí)現(xiàn)源數(shù)據(jù)的電子化采集、集中化的遠(yuǎn)程質(zhì)控和源數(shù)據(jù)的核查工作。② 試驗(yàn)開始前對工作人員嚴(yán)格培訓(xùn)，要求各研究中心的研究者操作規(guī)范，評定量表（或治療效果）時(shí)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。③ 對于像影像學(xué)結(jié)果等較為主觀的判定，可設(shè)中心實(shí)驗(yàn)室，安排相關(guān)人員統(tǒng)一讀取結(jié)果。

　　在試驗(yàn)報(bào)告階段：作為臨床試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范的擴(kuò)展，制定多中心臨床試驗(yàn)的報(bào)告規(guī)范，推薦以科學(xué)合理的方法評估、處理、解釋中心異質(zhì)性。倡導(dǎo)多中心臨床試驗(yàn)在研究結(jié)果中報(bào)告分中心信息及病例數(shù)分配，監(jiān)查、數(shù)據(jù)管理等試驗(yàn)質(zhì)控方式，及主要療效指標(biāo)的分中心結(jié)果和中心異質(zhì)性評價(jià)。