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　　盲法可以避免臨床試驗過程中由于受試者、研究者以及結(jié)局評價者等參與者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚。在實際臨床試驗中，盲法通過對研究藥物進(jìn)行編碼來實現(xiàn)，即通常所稱的藥物編盲。藥物編盲方法是影響盲法實施質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一。目前常用的藥物編盲方法簡便易行，但不夠靈活，難以實現(xiàn)對研究設(shè)計較為復(fù)雜或有特殊要求臨床試驗的藥物編盲，如研究過程中需要進(jìn)行治療方案轉(zhuǎn)換、研究藥物昂貴、需要盡可能節(jié)約藥物以及避免研究周期過長可能出現(xiàn)藥物過期等情況。本文介紹的動態(tài)藥物編盲方法結(jié)合中央隨機(jī)系統(tǒng)可以靈活地解決上述問題，現(xiàn)對該方法進(jìn)行簡要介紹。

　　1 傳統(tǒng)的藥物編盲方法

　　目前常用的藥物編盲方法是對受試者整個研究過程中的用藥分別按照試驗藥物和對照藥物包裝好后，根據(jù)事先生成的藥物編碼（盲底），分別對試驗藥物和對照藥物粘貼編碼，然后按照編碼的大小順序排序混合。由于試驗藥物和對照藥物的外觀、包裝、顏色等各方面均相同，因此編盲后受試者、研究者或其他試驗參與人員難以區(qū)分藥物的組別，進(jìn)而達(dá)到盲法的目的。藥物編盲結(jié)束后，研究者按照事先確定的研究任務(wù)將對應(yīng)編碼的藥物運送到研究中心，根據(jù)藥物編碼的大小順序依次發(fā)放給受試者。該藥品編盲方法簡便易行，通常整個研究過程中，每個受試者對應(yīng)一個藥物編碼。然而由于編盲時已經(jīng)確定了受試者整個研究過程中服用的藥物編碼，當(dāng)研究過程中需要進(jìn)行藥物調(diào)整時，則難以實現(xiàn)。另外，當(dāng)有受試者脫落或中止時，其尚未使用的藥物也無法分配給其他受試者，造成浪費。

　　2 動態(tài)藥物編盲方法

　　動態(tài)藥物編盲是指在整個研究過程中，受試者不再從始至終服用一個藥物編碼的藥物，其藥物編碼是動態(tài)變化的，即一個受試者在研究過程中可能有多個藥物編碼。當(dāng)然藥物編盲過程也常常是多次的。在實際操作中，藥物編盲時需要將試驗藥物按照發(fā)藥間隔進(jìn)行包裝，如1個月發(fā)藥1次，則藥物按照1個月的藥量進(jìn)行包裝。對該1個月量的發(fā)藥包裝進(jìn)行編盲（具體編盲過程同傳統(tǒng)編盲），編盲結(jié)束后按照事先確定的各中心任務(wù)量將藥物全部或分批運送到研究中心，并將藥物運送信息導(dǎo)入中央隨機(jī)系統(tǒng)。當(dāng)受試者符合研究要求入組后，研究者登陸中央隨機(jī)系統(tǒng)對受試者進(jìn)行隨機(jī)，中央隨機(jī)系統(tǒng)根據(jù)受試者隨機(jī)化后的組別，從該中心已有藥物中選擇對應(yīng)組別的藥物分配給該受試者（即中央隨機(jī)系統(tǒng)的藥物指定功能）。下次發(fā)藥時，研究者需再次登陸中央隨機(jī)系統(tǒng)，對該受試者進(jìn)行藥物分配，獲得本次訪視的藥物編碼。與傳統(tǒng)的藥物編盲相比，動態(tài)藥物編盲并不是事先將藥物編碼與受試者對應(yīng)，而是通過中央隨機(jī)系統(tǒng)在每次發(fā)藥時進(jìn)行藥物指定，獲得本次訪視的藥物編碼。因此，動態(tài)藥物編盲方法更加靈活!可以輕松解決研究過程中的治療方案轉(zhuǎn)換、藥物浪費以及藥物過期等問題。此外，由于藥物動態(tài)指定，也便于應(yīng)付研究過程中出現(xiàn)的其他特殊情況?，F(xiàn)結(jié)合幾個研究實例來展示動態(tài)藥物編盲方法的特點和優(yōu)勢。

　　3 藥物動態(tài)編盲方法實例

　　3.1 研究設(shè)計復(fù)雜，研究過程中需進(jìn)行治療方案轉(zhuǎn)換

　　在中醫(yī)臨床試驗中，為保持中醫(yī)辨證論治的特點和療效，治療方案多為辨證治療方案，即不同證型對應(yīng)不同的治療方案。在這種情況下，當(dāng)研究過程中受試者證型發(fā)生轉(zhuǎn)變時，相應(yīng)的治療方案也會發(fā)生變化。因此，藥物編盲時必須考慮到中途藥物轉(zhuǎn)換問題，而不能采用傳統(tǒng)的藥物編盲方法。另外，在該種情況下，研究者也難以預(yù)知研究過程中每種證型所需要的藥物數(shù)量。因此，必須采用動態(tài)藥物編盲方法結(jié)合中央隨機(jī)系統(tǒng)來實現(xiàn)。

　　如某慢性病的辨證論治方案療效評價研究，入組時納入A、B、C3種證型的受試者，觀察周期共8個月，分別于入組后第3個月、5個月和8個月進(jìn)行訪視，并在入組時、第3個月和5個月時判定中醫(yī)證候，若第3、5個月時證型發(fā)生變化!則根據(jù)變化后的證型調(diào)整治療方案（治療方案為A、B、C3種，分別對應(yīng)A、B、C3種證型）。對于該研究的藥品編盲，研究者首先需根據(jù)既往研究經(jīng)驗確定整個研究過程中各個證型的大概比例，在本研究中，3種證型的比例設(shè)定為4:3:3。由于本研究只在入組后第3個月和第5個月時進(jìn)行證候判定并調(diào)整治療方案，因此，設(shè)定進(jìn)行3次發(fā)藥，并將藥物按照以下藥物用量包裝：入組到入組后3個月、入組后4~5個月和入組后6~8個月，這樣每個受試者在研究過程中，將有3個藥物編碼。由于每次發(fā)藥的藥量不同，為防止藥物發(fā)放錯誤，采用不同的前綴來表示不同發(fā)藥批次的藥物編碼。如1-01A001，表示第1次發(fā)藥，01中心，A證型，第001號藥物，以此類推。假定本研究共600例受試者，10個研究中心，每個中心完成60例，則每個中心的藥物分配應(yīng)該是：A證型24例，B證型18例，C證型18例。以01中心第1次編盲（入組到入組后3個月）為例，藥物編碼應(yīng)為1-01A01~1-01A24，1-01B01~1-01B18和1-01C01~1-01C18其他中心依次類推。根據(jù)上述原則產(chǎn)生藥物編碼并進(jìn)行藥物編盲。編盲完成后，將每個中心的研究藥物運送到各研究中心，并將藥物運送信息導(dǎo)入中央隨機(jī)系統(tǒng)。當(dāng)受試者入組時，研究者首先登錄中央隨機(jī)系統(tǒng)對受試者進(jìn)行隨機(jī)，并記錄該受試者的中醫(yī)證型，中央隨機(jī)系統(tǒng)會根據(jù)其證型從該中心藥物編碼中選擇對應(yīng)訪視和對應(yīng)組別的藥物指定給該受試者。第3個月和第5個月訪視時，研究者仍需登陸中央隨機(jī)系統(tǒng)提供受試者此時的證型并進(jìn)行藥物指定，系統(tǒng)會根據(jù)受試者本次的證型指定對應(yīng)的藥物，若發(fā)生證型變化系統(tǒng)會自動根據(jù)其目前的證型發(fā)放對應(yīng)的藥物。

　　3.2 試驗藥物昂貴，需要節(jié)約藥物

　　某新藥治療某罕見疾病的隨機(jī)對照臨床試驗，由于試驗和對照藥物較為昂貴且購買困難，申辦者要求研究過程中盡可能節(jié)約藥物。此外，由于該疾病的發(fā)病率很低，且方案要求受試者為新發(fā)病例。為加快入組速度，盡快納入病例，共有25個臨床研究中心，這樣每個中心最終完成的病例數(shù)可能很少，并且難以預(yù)先確定。這種情況下，采用傳統(tǒng)的藥物編盲方法難以滿足需求，需要采用動態(tài)藥物編盲方法。

　　該研究周期為24周，每4周進(jìn)行訪視并發(fā)放藥物，因此需要將研究藥物按照4周用量包裝，對該包裝的藥物進(jìn)行編盲，這樣每個受試者在研究過程中會有6個藥物編碼。假定本研究共納入病例200例，則編盲的藥物數(shù)量為200×6=1200份，每份藥物為受試者4周的藥物用量。根據(jù)研究進(jìn)度，藥物編盲分兩次進(jìn)行，每次進(jìn)行600份藥物的編盲。

　　由于每個中心的病例數(shù)無法預(yù)知，研究中設(shè)立了藥物管理中心，專門進(jìn)行藥物的管理和發(fā)放，所有編盲后的藥物均保存在該中心。當(dāng)有受試者符合要求進(jìn)入研究時，研究者首先聯(lián)系藥物管理中心的管理員，由該管理員通過中央隨機(jī)系統(tǒng)對受試者進(jìn)行隨機(jī)和藥物指定，然后根據(jù)中央隨機(jī)系統(tǒng)分配的藥物編碼，將藥物快遞到研究中心。受試者入組后的每次發(fā)藥均由藥物管理中心的管理員進(jìn)行。

　　在這個臨床試驗中，通過動態(tài)藥物編盲將受試者與藥物分離開來，避免了研究過程中的藥物浪費。對于脫落病例，若采用傳統(tǒng)編盲方法，受試者整個研究過程中的藥物均被編為1個號碼，只能分配給該受試者，當(dāng)其中途脫落時，剩余未發(fā)放的藥物便被浪費了。而動態(tài)藥物編盲時，每次只分配該次訪視的藥物，當(dāng)其脫落后，不影響剩余藥物的分配。

　　3.3 研究周期長，藥物容易過期

　　動態(tài)藥物編盲還可以解決研究周期長，藥物容易過期的問題，其原理和操作方法與上述節(jié)約藥物的實例相同。如某慢性病的研究，共入組1000例受試者，研究周期為3年，每3個月進(jìn)行訪視，而藥物保質(zhì)期則只有1年。若采用傳統(tǒng)編盲方法，后期入組病例所對應(yīng)的藥物容易過期。此時，可采用動態(tài)藥物編盲，分3次進(jìn)行（1年編盲1次），每次對每3個月的藥量進(jìn)行編盲。這樣通過將受試者與研究藥物分離，采用多次編盲、動態(tài)分配藥物編碼的方法，避免了研究后期的藥物過期問題，保證每次分配給受試者的藥物均在保質(zhì)期內(nèi)。

　　4 討論

　　動態(tài)藥物編盲方法結(jié)合中央隨機(jī)系統(tǒng)可以輕松解決雙盲臨床試驗中的藥物調(diào)整、藥物過期和藥物浪費等問題，方便靈活，值得推廣使用。但該方法也有不足，主要為編盲工作量增加，往往是傳統(tǒng)編盲方法的數(shù)倍。如一個樣本量為400例，訪視10次的臨床研究，如果按照傳統(tǒng)的方法編盲，對每位受試者整個研究過程用藥進(jìn)行編盲，編盲工作量僅為400份（按照外包裝來計算）；而按照動態(tài)藥物編盲方法，對每次訪視的藥量進(jìn)行編盲，編盲工作量應(yīng)為400×10=4000份，足見工作量之大。另外，藥物動態(tài)編盲方法必須與中央隨機(jī)系統(tǒng)相互結(jié)合才能使用，增加了研究成本。

　　在實際臨床試驗中，研究者應(yīng)根據(jù)具體情況選擇合適的藥物編盲方法。對于研究病例較少、研究周期短、研究過程中不進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)換的臨床試驗，建議還是選擇傳統(tǒng)的藥物編盲方法。對于研究過程中需進(jìn)行藥物調(diào)整、研究藥物昂貴，需要節(jié)約以及藥物容易過期時，建議采用動態(tài)藥物編盲方法，以保證研究的質(zhì)量。