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　　臨床試驗設(shè)計（clinical trial design）或稱臨床研究方案是臨床研究設(shè)計、實行、報告和評價的基礎(chǔ)。一篇高水平的臨床科研論文不僅在理論上有所領(lǐng)先，方法先進，而且具有完整、嚴謹?shù)脑囼炘O(shè)計及科學的統(tǒng)計學方法。循證醫(yī)學的快速發(fā)展證明了以規(guī)范嚴謹?shù)目蒲性O(shè)計為基礎(chǔ)并正確運用統(tǒng)計學的論文才是高質(zhì)量的論文。然而，從一些調(diào)查研究可以看出，國內(nèi)的科研論文尤其是臨床試驗論文的質(zhì)量并不高，有些所謂的隨機臨床試驗（randomized clinical trials，RCTs）并不是真正的RCTs。國內(nèi)外的研究均表明，科研設(shè)計不完善是造成論文質(zhì)量不高的重要原因之一。本刊來稿中有2/3的稿件是臨床科研型論文，筆者分析近幾年的來稿發(fā)現(xiàn)，高質(zhì)量的論文往往科研設(shè)計比較規(guī)范，統(tǒng)計學方法正確，而大多數(shù)退稿的論文，其科研設(shè)計比較簡單和粗糙，從而造成研究有明顯的“硬傷”。在最終發(fā)表出來的論文中也有相當一部分是經(jīng)過反復修改后才能見刊。為了幫助廣大作者特別是年輕的臨床醫(yī)師提高論文撰寫的水平，本文主要從臨床科研設(shè)計方面總結(jié)和歸納一些常用的基本規(guī)范。

　　臨床試驗的定義

　　為了了解一定時期內(nèi)某種臨床操作方法、藥物或儀器在某些患者中應用的臨床效果，科研人員設(shè)計的一種前瞻性的試驗方案，稱之為臨床試驗（clinical trial）。高質(zhì)量的臨床試驗需要嚴謹?shù)脑O(shè)計才能獲得。然而，有些臨床研究由于其特殊性，只能進行觀察性的研究（observational study），不在本文的討論范圍之內(nèi)。此外，麻醉學論文常常涉及到麻醉藥物的觀察，可能是Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗，本文討論的僅是Ⅲ期臨床試驗，即在患者身上所做的試驗。

　　結(jié)局指標的定義和選擇

　　臨床研究所要解決或探討的問題是通過觀察干預方法（intervention）對某個關(guān)鍵指標的影響來分析的。通常這個關(guān)鍵指標被稱為主要結(jié)局指標（primaryoutcome）。一般來說，主要結(jié)局指標只有一個，其他指標均為次要結(jié)局指標（secondaryoutcome）。例如，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率被設(shè)定為主要指標，那么術(shù)中麻醉藥用量、手術(shù)時間、拔管時間等均可列為次要指標。有些作者在論文中會分析和探討干預措施在某個亞組的影響效果，如男性患者或肥胖患者，那么這些亞組分析在研究設(shè)計時就應該被考慮到。然而，分析這些論文后筆者發(fā)現(xiàn)，在試驗設(shè)計階段，作者并沒有考慮到要做亞組分析，僅僅是因為研究得出的主要結(jié)果沒有統(tǒng)計學差異，但為了論文發(fā)表，作者不得不去做亞組分析，從而有可能得出陽性結(jié)果。但是，這樣的亞組分析需要作者和審稿者格外注意，因為研究設(shè)計的檢驗效能只是針對主要結(jié)局指標，不能為亞組分析得出有意義的結(jié)果。而且，即使得出陽性結(jié)果，也很有可能是偶然因素造成。

　　主要結(jié)局指標的選擇對臨床試驗的結(jié)果和結(jié)論至關(guān)重要。研究什么樣的問題，選擇什么樣的指標，這些指標應該是行業(yè)內(nèi)公知公認的。如對患者術(shù)后疼痛的影響，雖然VAS評分和NRS評分均為主觀性指標，影響因素較多，但是用其評價術(shù)后疼痛強度被同行廣泛接受。當然，如果能結(jié)合鎮(zhèn)痛藥物的使用情況進行綜合分析，研究的結(jié)果將會更具有指導意義。因此，為了解釋某些臨床現(xiàn)象和效果，多個指標共同闡述研究的問題可能更加合理，同時也能減少需要的樣本量。

　　不論選擇哪個或哪些指標，在測量這些指標時應盡可能采用盲法和標準測量方法。相對于國外作者，國內(nèi)作者在科研設(shè)計時尤其要注意采用標準測量方法和療效判定標準，從而讓研究的結(jié)果被同行認可，同時具有行業(yè)可比性，為循證醫(yī)學提供有效證據(jù)。

　　患者納入和排除標準

　　試驗設(shè)計階段，患者的納入和排除標準應該被確切定義，并寫入設(shè)計方案中。國際醫(yī)學期刊編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）推薦的醫(yī)學論文撰寫格式和規(guī)范（ICMJE Recommendations）中明確指出，患者的納入和排除標準不僅要被寫入方案中，而且應該發(fā)表出來，即在相關(guān)網(wǎng)站（如www.clinicaltrials.gov）進行注冊和登記。國際醫(yī)學期刊界一致認為，通過這樣的方式，能夠提高臨床試驗的透明度和結(jié)果的可靠性。因此，筆者建議國內(nèi)的作者在臨床試驗方案確定后及時到相關(guān)網(wǎng)站進行登記，獲取注冊號，為研究論文能夠在高質(zhì)量期刊上發(fā)表提供保障。

　　納入和排除標準必須具備可操作性，因為其影響了研究的結(jié)果能否被同行采納（外部有效性）。如讀者可能關(guān)心的是該研究的方法能否用于孕婦，能否被長期隨訪等。一旦確定了納入和排除標準，作者需要根據(jù)擬研究的問題采取不同的隨機化方法，如簡單隨機，分層隨機，群體隨機等。雖然患者隨機選擇的方法有多種，但作者仍然需要注意患者的代表性和可能產(chǎn)生的選擇偏倚。“健康志愿者效應”表明，即時患者是自愿加入研究，他們?nèi)杂锌赡茉谀承┓矫媾c其他患者存在顯著不同。

　　臨床試驗設(shè)計類型

　　根據(jù)所研究的問題不同，作者需要選擇不同的試驗設(shè)計類型。多數(shù)試驗設(shè)計用來證明擬采用的干預措施優(yōu)于傳統(tǒng)方法或安慰劑對照，如平行組設(shè)計，交叉設(shè)計等。通常，對照組可以選擇不接受干預措施（空白對照），安慰劑，或現(xiàn)有治療方法。但是，當作者決定讓患者接受空白對照時，需要注意倫理學問題。沒有通過倫理批準的研究方案是不能被注冊的。不管怎樣，作者如果選擇空白對照或安慰劑對照，在確定研究方案時必須給出合理的理由。

　　有研究表明，影響力較大的期刊更傾向于發(fā)表有陽性結(jié)果的研究，即發(fā)表偏倚。實際上，有些研究的目的并不是要證明兩種方法哪個更好，而只是表明擬采用的干預措施不良反應更少，對患者更有益。不過，這樣的研究設(shè)計對統(tǒng)計學方法的要求較高，作者需充分掌握相關(guān)知識，否則很難分析得出有說服力的結(jié)果。

　　樣本量確定

　　國內(nèi)發(fā)表的論文普遍存在樣本量計算缺失的問題。樣本量計算應該在試驗設(shè)計時或預試驗結(jié)束時就已經(jīng)完成，并寫入方案中。樣本量計算的方法比較復雜，不在本文的討論范圍之內(nèi)，但作者應該了解決定樣本量的基本要件，包括主要指標的類型（連續(xù)性變量，二分類變量），檢驗水準（α），把握度（1-β），以及效應量（即兩種方法對指標造成的差異大?。?。需要提醒作者的是，并非每一項研究都要將所有擬納入的患者進行干預，只要兩種方法對主要結(jié)局指標造成的差異達到了預先確定的檢驗水準（通常P<0.05），就可以提前結(jié)束試驗，避免不必要的浪費。同時，這些與原先方案不一致的內(nèi)容應該在發(fā)表的論文中報道出來。

　　隨機化方法

　　眾所周知，患者隨機選擇不同的干預措施對研究結(jié)果具有極其顯著的影響。國內(nèi)已發(fā)表或未發(fā)表的論文中不做隨機或隨便進行干預措施的研究并不少見。隨機等同于隨便的現(xiàn)象時有發(fā)生。原因就在于很多作者對隨機化的意義理解不夠，或者在實際操作中覺得麻煩而未認真執(zhí)行。歸根結(jié)底是某些作者的科研態(tài)度不夠端正，需要通過不斷學習提高認識。

　　隨機化的作用就是將患者間可能存在的混雜因素平衡在各個組中，從而避免干預措施對研究結(jié)果的判斷。臨床上常用的隨機化方法有:簡單隨機，區(qū)組隨機和分層隨機。不同的方法有不同的應用環(huán)境，作者在做科研設(shè)計前應參考相關(guān)書籍或文獻，對隨機化的方法有個基本的了解。筆者在分析一些論文時發(fā)現(xiàn)，有的研究實際上采用的是分層隨機，而不是簡單隨機的方法，但作者在論文中對具體細節(jié)只字不提，原因可能是作者對方法學的知識掌握不足。但有趣的是，國內(nèi)作者撰寫的動物實驗論文中，隨機化方法的描述卻比較清楚，如具體描述如何做區(qū)組設(shè)計，這在臨床試驗論文中是很少見到的。

　　盲法

　　現(xiàn)代試驗方法學認為，盲法與隨機化和分配隱藏是不能分割的整體，都是為了保證試驗的科學嚴謹，避免研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。沒有盲法的研究，即使做了隨機化分組，其結(jié)果通常都是被夸大的。根據(jù)設(shè)盲對象的不同，盲法通常可以分為:單盲，雙盲和三盲。單盲是僅對患者盲，患者不知道自己接受何種干預措施，但由于操作者清楚干預措施的具體細節(jié)，因此往往造成試驗結(jié)果傾向于研究者希望得到的結(jié)果。雙盲是臨床試驗普遍采用的盲法，即對患者和操作者同時設(shè)盲，大大減少了兩者對試驗結(jié)果的主觀影響。為了提高試驗結(jié)果的可靠性，某些研究還會對測量人員或數(shù)據(jù)分析人員設(shè)盲，即三盲，更加提高了研究結(jié)果的可靠性，但是由于操作復雜，沒有雙盲使用的普遍。麻醉學論文中常見有主觀性指標，如VAS評分，這樣的研究如果不采用盲法，試驗結(jié)果很可能存在測量偏倚。

　　結(jié)果分析

　　在臨床試驗設(shè)計時，研究結(jié)果的分析方法應該已經(jīng)確定。目前方法學上建議采用的是意向性治療分析（intention to treat，ITT），即結(jié)果分析的人群是最初納入的全部患者，如果有患者由于各種原因被剔除出組或改變治療方案，在結(jié)果分析時依然將這些患者按照試驗設(shè)計的方案進行分析，從而減少分析偏倚。充分隨機化的分組設(shè)置平衡了各種因素，因此組間均衡可比。如果在試驗結(jié)束時剔除一些患者，可能會造成組間基線不一致，失去可比性。

　　論文撰寫規(guī)范

　　有研究表明，多達50%的醫(yī)學論文在發(fā)表后存在多種撰寫不規(guī)范的情況。國內(nèi)醫(yī)學論文的撰寫質(zhì)量也不容樂觀。許多研究表明，國內(nèi)醫(yī)學論文的撰寫質(zhì)量與國外論文存在較大差距。原因可能是許多國際期刊已經(jīng)在十多年前開始采用《臨床試驗報告的統(tǒng)一標準（CONSORT聲明）》。有研究表明，CONSORT聲明能夠明顯提高醫(yī)學論文的報告質(zhì)量。國內(nèi)外醫(yī)學論文或研究方案常見的不足主要體現(xiàn)在隨機化方法交代不清，樣本量計算缺失，未定義和描述主要結(jié)局指標等。因此，國內(nèi)作者應該盡快熟悉CONSORT聲明，了解臨床試驗報告的必備條目。此外，試驗設(shè)計方案也已有統(tǒng)一的規(guī)范，即SPIRIT聲明。作者如果能將兩者結(jié)合使用，應該可以顯著提高試驗設(shè)計和論文撰寫的質(zhì)量。

　　小結(jié)

　　臨床試驗的成功實施需要研究者付出較多的時間和精力。廣大醫(yī)務(wù)工作者特別是年輕的醫(yī)師應該學習掌握必備的科研設(shè)計和論文撰寫的基本知識，從而提高臨床研究的質(zhì)量和論文撰寫水平?？梢愿鶕?jù)自身條件，選擇適合自己的臨床科研課題，但科學、嚴謹、規(guī)范的試驗設(shè)計才是高質(zhì)量論文產(chǎn)出的有效保證。為了給我國醫(yī)學科技的發(fā)展提供良好的循證醫(yī)學證據(jù)，臨g床科研人員應將有限的資源用于高質(zhì)量的臨床試驗，從而推動整個醫(yī)學技術(shù)的進步。
　　轉(zhuǎn)自：藥物與用藥安全 公眾號 2020年12月24日