附件：植入式左心室輔助系統(tǒng)注冊技術審查指導原則（2020年第17號）.doc

植入式左心室輔助系統(tǒng)注冊技術審查
指導原則

本指導原則是對植入式左心室輔助系統(tǒng)的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則也可作為其他心室輔助系統(tǒng)的審查參考。

本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、范圍

本指導原則適用于植入式左心室輔助系統(tǒng)。適用范圍分為如下兩種情形：

用于非長期治療系統(tǒng)的適用范圍為：用于為進展期難治性左心衰患者血液循環(huán)提供機械支持，含心臟移植前或恢復心臟功能的過渡治療。供具備心臟移植條件與術后綜合護理能力的醫(yī)療機構使用，醫(yī)務人員、院外護理人員以及患者須通過相應培訓?？鼓委煵荒褪芑颊呓谩?/p>

可用于長期治療系統(tǒng)的適用范圍為：用于為進展期難治性左心衰患者血液循環(huán)提供機械支持，即心臟移植前或恢復心臟功能的過渡治療以及長期治療。供具備心臟移植條件與術后綜合護理能力的醫(yī)療機構使用，醫(yī)務人員、院外護理人員以及患者須通過相應培訓?？鼓委煵荒褪芑颊呓谩?/p>

二、綜述資料

（一）概述

產品管理類別為三類，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》有源植入器械中的植入式循環(huán)輔助設備，類別代號為12-04-02。按照裝置的原理和結構可分為搏動泵、軸流泵（如機械軸承軸流泵）、離心泵（如磁液懸浮離心泵、流體動力軸承離心泵、全磁懸浮離心泵）等類型。概述中應闡述產品名稱確定依據。

（二）產品描述

1.作用機理：描述產品作用于人體的基本原理和預期作用，如產品用于心衰患者為其提供血流動力學支持，支持期間可分擔左心室的部分或全部的負荷，從而改善患者血液的全身灌注并減輕患者生理的不適。

2.工作原理：描述產品的基本工作過程，包括血泵原理（如血液泵葉輪的支撐情況和驅動情況，通過葉輪如何將進入泵內的血液排出等）、與心血管系統(tǒng)的連接情況、供電系統(tǒng)供電原理及控制單元控制原理。

3.系統(tǒng)組成及結構

（1）給出系統(tǒng)的設計依據、系統(tǒng)配置、系統(tǒng)組成結構以及操作限制的詳細說明。關鍵設計選項的基本原理，包括但不限于對血液成分破壞最小化的方法、熱量管理方法、驅動裝置的選擇、電源管理方案、可靠性研究、解剖構造適當性、與患者交互作用。

植入式左心室輔助系統(tǒng)通常包括植入式組件、體外組件及配套手術用工具等，應給出各個部件的尺寸、形狀、重量和體積以及可以使用的系統(tǒng)組件的不同配置。其中：

植入式組件通常包括：血泵（結合圖示詳述包括葉輪、電機、電路板等泵內部件工作情況及工作原理）、心室與血泵入口連接部件（包括入血管（如適用））、血泵出口連接部件（包括出血管）、血泵經皮電纜線等。

體外組件通常包括：體外控制和監(jiān)視裝置、可充電電池/緊急備用電池、適配器、充電器、淋浴包、其他特定功能組件（如純水密封組件）（如適用）等。

配套手術用工具通常包括：用于左心室開孔、輔助固定或夾持、皮膚穿刺的配套手術工具（如隧道刀、穿孔器、手術扳手、解剖器等）。

（2）給出系統(tǒng)總體框圖、主要部件圖示、各個部件工程圖示（如二維投影圖、剖視圖或三維爆炸圖等）及對應說明，并注明部件滅菌狀態(tài)及是否為植入部件。

（3）列出各個部件的物理特性：尺寸、質量等。

（4）系統(tǒng)在不同使用環(huán)境下（如手術過程、醫(yī)院、家庭、車載）的系統(tǒng)配置，應列出不同配置的組成，包括選配部件。

（5）與系統(tǒng)配套使用的醫(yī)療器械，但不作為擬申報注冊的產品組成部分（如人造血管），應注明配套醫(yī)療器械的注冊證信息（包括產品名稱、型號規(guī)格、注冊人名稱等）和關鍵技術參數等信息。

（6）植入部件、與人體血液和組織接觸的部件和涂層，應注明部件材料化學名稱、材料廠家、接觸部位和接觸時間。高分子材料應提供CAS號碼；金屬材料應提供牌號及符合的標準（如適用）；如使用添加劑（如色母料），應提供添加劑重量及占原材料重量百分比。如有其他直接影響產品安全性、有效性的組成材料相關內容，也應詳細明確具體要求。

4.系統(tǒng)功能描述

給出系統(tǒng)的功能描述，包括各部件的全部性能范圍，一些不希望在臨床上使用或會導致裝置失效的操作條件也應做描述。

（1）植入式組件功能描述：血泵功能描述中應明確血泵植入位置（腹腔或胸腔）及解剖構造適應性分析；提供運動部件（如：電機）的驅動、控制方式及設計原理；提供電機最低、最高限制轉速等操作限制的說明；提供血泵設計工作范圍（如設計轉速、流量、功耗、揚程范圍等）和誤差范圍；提供血泵（入口、出口）與血液循環(huán)系統(tǒng)連接的方式或原理；提供驅動電纜設計；提供血泵熱能管理設計；提供血泵的密封設計，如：血泵內部組件與血液/體液的密封設計，防止血液滲漏的密封設計等；其他部件的功能描述。

（2）體外控制和監(jiān)視裝置功能描述：體外控制和監(jiān)視裝置功能概述；與血泵、供電部件連接設計，防止錯誤連接的措施；用戶界面；報警信息及報警觸發(fā)條件等。

（3）配套手術用工具功能描述：各手術工具部件的功能概述；在植入手術期間的基本操作方式及注意事項。

（4）系統(tǒng)供電部件描述：提供系統(tǒng)在不同環(huán)境下（手術過程、醫(yī)院環(huán)境、家庭環(huán)境等）的供電配置和特殊要求；提供不同供電配置條件下更換電池（電源）的操作及注意事項，如：從雙電池模式切換為單個電池和適配器供電等；提供充電器使用要求。

（5）系統(tǒng)其他組件的功能描述。

5.區(qū)別于其他同類產品的特征內容

應列舉國內外同類產品情況，從產品基本原理、組成結構、性能要求、主要功能、使用方法、臨床應用情況等多方面進行對比并進行說明。

6.儲存運輸、使用環(huán)境要求

（1）列出系統(tǒng)或各部件的儲存運輸、使用環(huán)境要求，包括但不限于溫度范圍、相對濕度范圍、氣壓范圍等。

（2）說明系統(tǒng)可安全使用的范圍（如醫(yī)院、家庭、公路等）。

（三）規(guī)格型號

對于申報的多種規(guī)格型號的產品，應當：

1.列出產品型號，描述各型號主要功能模塊及其組成部件，提供圖示說明。

2.描述并列出不同型號之間的差別。

（四）包裝說明

描述有關產品（包括無菌部件和非無菌部件）包裝的信息，以及與該產品一起銷售的配件包裝情況，對產品包裝信息的內容應符合GB 16174.1-2015及ISO 14708-5：2010的要求。

應描述產品滅菌方法，并提供與滅菌方法相適應的初包裝材料的信息。

應提供在宣稱的使用期限內及運輸條件下，保持包裝完整性的依據。

（五）適用范圍和禁忌癥

1.適用范圍：應當明確產品的適用范圍或適應癥；明確對產品使用的機構和人員的要求及應當具備的技能/知識/培訓；說明系統(tǒng)中各組件是一次性使用還是重復使用；說明預期與其組合使用的器械。

2.預期使用環(huán)境：該系統(tǒng)一般情況下預期使用的地點包括醫(yī)療機構、救護車、家庭等，應將產品使用于安全的環(huán)境中，詳細說明使用環(huán)境條件及保管環(huán)境條件。應避免在溫度、濕度極端變化的地方和陽光直射處進行使用及保管。

3.適用人群：目標患者人群的信息（如成人等），患者選擇標準的信息，以及使用過程中需要監(jiān)測的參數、考慮的因素，如電源管理和報警管理等。

4.禁忌癥：應當明確說明該系統(tǒng)的絕對禁忌癥和相對禁忌癥（若有）及其他禁止事項，說明禁止同時使用的醫(yī)療器械和相應應用情況（如不能進行MRI診斷或高壓氧治療等）。

（六）參考同類產品的信息

應列舉國內外已上市同類產品情況，闡述申請注冊產品的研發(fā)背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。從產品基本原理、組成結構、性能要求、主要功能、使用方法等多方面進行對比并進行說明。

（七）其他需說明的問題

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應當提供批準文號和批準文件復印件；預期與其他醫(yī)療器械或通用產品組合使用的應當提供說明；應當說明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的物理、電氣等連接方式。

三、研究資料

（一）產品性能研究

應當提供植入式左心室輔助系統(tǒng)性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

1.系統(tǒng)性能測試

系統(tǒng)性能測試是在模擬的使用環(huán)境下對最終系統(tǒng)設計的一個全面的評價，應符合ISO14708-5:2010的要求并給出與該標準的對照表，明確適用性及不適用理由。

系統(tǒng)性能測試使用的裝置應合理地反映預期的患者人群特征，包括心率、心排量、平均心房壓（心室前負荷）、平均主動脈壓（心室后負荷）、血管順應性等。應當列出體外測試系統(tǒng)的試驗設置值，包括壓力、順應性、被測試設備在測試系統(tǒng)中的位置及連接方式、測量部件的位置、試驗設置的基本原理。另外，應包括系統(tǒng)所有時變參數的特性描述，這些參數與處于搏動環(huán)境的自然心臟同時（或作為一個替代物）起作用，通過這種方式，可以模擬出系統(tǒng)與患者間的性能影響。

性能評價可采用血液或模擬血液溶液。為了反映泵的性能，模擬血液溶液應模擬出血液的關鍵特性，如粘度、溫度、密度等。測量的參數包括但不限于以下內容：血液泵輸入和輸出壓力波形；血液泵輸出流量波形；血泵產生的平均流出壓力；向血泵輸送的平均流入壓力；平均泵流出量；可實現的最大操作限制。

為了全面評價產品性能和產品與患者之間的相互作用，應該進行以下兩項測試：

（1）系統(tǒng)常規(guī)性能評價

測試裝置設置為患者的常規(guī)生理條件，將產品接入該裝置以常規(guī)參數和條件運行，系統(tǒng)整體需能夠達到正常的血流動力學指標，如系統(tǒng)總流量、平均主動脈壓、平均心房壓等。

（2）極端條件下的系統(tǒng)響應和效應

測試應當模擬系統(tǒng)性能變化對患者的影響以及患者狀態(tài)變化對系統(tǒng)性能的影響，確定出器械及患者極端操作的影響。極端操作包括最小血液流量、最大血液流量、高血壓、低血壓、流量及壓力發(fā)生變化時的反應、可能的流入量/流出量限制。系統(tǒng)性能變化的極端條件包括輸入功率、泵流量、壓力、電池壽命等不利情況。

2.組件性能評價

（1）血泵的設計性能評價 通過泵設計性能評價泵的設計是否滿足性能規(guī)范要求。

①流體動力學分析

申請人應提供血泵流體動力學分析的研究資料。流體動力學分析是對血泵內的流體動力學特性進行評估，并研究其結果與設計指標、體外測試、體內測試結果的關系。流體動力學分析的研究方法可以采用計算流體動力學（CFD）或流場可視化工具（PIV）等。

②氣蝕

在任何工作條件下，血泵都不應出現氣蝕現象。應提供臨界氣蝕條件及相關的研究資料（如適用）。

③血泵性能測試

通過水力學測試研究血泵主要性能參數（流量、揚程、轉速、功率等）之間的關系，從而驗證血泵設計滿足其設計指標的要求。測試液體應使用血液或模擬血液溶液以模擬血液的關鍵特性，如粘度、溫度和密度（如適用）。

④血泵抗重力加速度和扭擺性能評價

對于采用磁懸浮或其它非接觸式軸承的血泵，其工作時動子和定子無機械接觸，設計時應考慮在一定的重力加速度下或一定的角速度扭擺的情況下，系統(tǒng)依然保持設計要求。

應同時考慮血泵自振和諧振的情況。

應提供抗重力加速度和扭擺測試水平的定義依據，以及驗證測試報告（如適用）。

（2）體外控制、驅動和監(jiān)視裝置

由患者攜帶的血泵控制、驅動裝置以及體外監(jiān)視裝置應驗證其滿足設計指標，且應考慮其預期使用環(huán)境（如醫(yī)院、家庭和救護車）。申請人應提供至少以下內容的驗證資料：電氣輸入（電壓范圍、電流范圍、紋波、電源要求）；電氣和/或機械輸出（電壓、電流、功率、扭矩、壓力等）；應符合GB9706.1-2007中對生命支持系統(tǒng)規(guī)定的電氣安全要求；控制和、驅動單元和監(jiān)視裝置中使用的軟件應符合《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》的要求；報警應符合YY0709-2009的要求，并包括多種類型的報警（例如聽覺、視覺等）；應考慮溫度、振動、沖擊等環(huán)境測試，可按照GB/T 14710-2009及申請人規(guī)定的測試方法進行測試；溫升應符合GB9706.1-2007的規(guī)定。

（3）可植入控制和驅動部件（若有）

應符合GB16174.1-2015，提供相應的研究資料。

（4）電源

左心室輔助系統(tǒng)的電源（包括電池充電器）應符合GB9706.1-2007中規(guī)定的醫(yī)療設備的安全要求。需對電源輸入和電源輸出（電壓范圍、紋波、電流及電源）以及過載能力和過載保護進行驗證。應說明預期使用環(huán)境（如醫(yī)院、家庭和救護車）的測試要求。

應提供帶有線路電源供給系統(tǒng)以補充或替代電池電源系統(tǒng)。若包含線路電源供給系統(tǒng)，需考慮以下情況：若電源失效，緊急電源的啟動流程；標明電線連接及電源輸出的電源狀態(tài)指示器；若出現電線斷開和/或電源失效，應有聲響警報；電源冗余器械在醫(yī)院內和醫(yī)院外使用時，有線電源供給系統(tǒng)應符合GB9706.1-2007中的電源安全性要求。

（5）電池

由電池供電的左心室輔助系統(tǒng)應考慮進行以下測試：

①電池從滿電量到耗盡狀態(tài)的電壓變化；

②電流（負載）對電池性能（電壓、電量、外殼溫度）的影響；

③時間、溫度、負載和循環(huán)次數對電池容量的影響（老化）；

④電池預防性維護和更換計劃（基于循環(huán)次數或使用時間）；

⑤如果電池發(fā)生故障的應急備份程序；

⑥充電規(guī)格參數：充電電流、充電結束條件、充電時間等；

⑦測量電池耗盡的方法；

⑧充電時潛在產生的氣體危害的控制方法；

⑨電池狀態(tài)指示燈，用來給出電池電量耗盡預警。申請人應定義從給出電池電量耗盡預警到電池停止給設備供電的時間間隔；

⑩電池耗盡時的聽覺、視覺報警；

?電池電源并聯(lián)冗余設計的適用性；

?放電超溫的測量和識別方法；

?防止電池爆炸；

根據產品設計和臨床醫(yī)用條件，應提供能夠證明電池安全的第三方認證證書，提供滿足以下標準的驗證資料：

GB 31241-2014，《便攜式電子產品鋰離子電池盒電池組安全要求》

IEC 62133:2013，《含堿性或其它非酸性電解液的蓄電池和蓄電池組—便攜式密封蓄電池和蓄電池組的安全要求》

UN38.3，聯(lián)合國關于危險品運輸的建議、手冊及試驗標準，第6次修訂版。

（6）連接器和驅動線纜

①電氣連接

所有與電源、電池、控制器和血泵連接的電氣連接的設計應進行以下的測試（如適用）：拉力測試、扭力測試、撓曲測試、墜落測試、滲透測試及振動測試，并測量連接的電氣/機械完整性、抗腐蝕能力、正確的連接器對接、連接器的連接/斷開循環(huán)及各試驗前和試驗后的傳導性/電阻，確保符合設計規(guī)范。應滿足GB16174.1-2015中的要求。

②帶有流體驅動的管路（若有）

對于帶有流體驅動管路的系統(tǒng)，所有與驅動源和血泵連接的驅動管路都應考慮按照設計的指標進行拉力、扭曲、跌落、振動、彎折（彎曲半徑）和磨損測試，并且測試后根據申請人的接受項目和指標檢查驅動線纜的破損情況、泄漏及壓力下降情況。

③人造血管、入口插管、心室連接器

人造血管若采用已有注冊證的產品，應明確配用的人造血管的注冊信息；若該部件由申報企業(yè)生產，應按照該部件的相應法規(guī)要求提供相應資料，其中應包括提供符合YY0500-2004要求的檢測報告。

入口插管以及與血泵連接用的心室連接器應能夠承受工作時產生的負壓而不會塌陷或使空氣進入血液流道。測試時要考慮血泵所產生的最大負壓。

通過一定的測試評估與血泵和血液流道之間的所有連接是否符合指標要求，例如拉力、扭曲、振動、彎折（彎曲半徑）和密封完整性等測試。

（7）人工心臟瓣膜

如果心室輔助裝置中包含有人工心臟瓣膜，則人工心臟瓣膜的可靠性應放在最終的裝置中進行評價，若瓣膜的設計無法在最終的裝置上進行評價，則應詳述理由，并按照該部件的相應法規(guī)要求提供相應資料，其中應包括提供符合GB 12279-2008要求的檢測報告。

（8）經皮能量傳輸系統(tǒng)

經皮能量傳輸系統(tǒng)（TETS）將能量經過皮膚傳送到體內的植入系統(tǒng)，而不需要使用穿透皮膚的電線或管路。該系統(tǒng)的驗證應包括理論分析和測試。如果使用TETS，應提供指標定義的依據以及相應驗證及檢測報告。

指標應至少包括以下可測試參數：輸入功率范圍；輸出功率范圍；最大功率范圍；效率；局部溫升；工作電壓范圍；軸向/徑向線圈偏心的影響；附近大的金屬物體的影響；特定吸收率；雙向信息的傳輸；信息傳輸失敗的風險；頻率范圍；組織創(chuàng)傷（例如磨損、壓力、皮膚損傷）。

（9）手術工具

應提供手術工具的性能研究資料，包括功能、物理特性、耐腐蝕性等。

3.可靠性

該產品的可靠性目標取決于機械循環(huán)支持裝置的預期用途，一般來說，系統(tǒng)可靠性為系統(tǒng)在給定條件下在一定時期內執(zhí)行功能的可能性。可靠性目標可以定義為：系統(tǒng)Z年內，在置信度為Y的條件下，可靠度達到X。

可靠性試驗樣本量可以基于左心室輔助設備的預期工作時間以及可靠性和置信區(qū)間決定。

試驗可以將血液泵置于適當的生理學搏動負載中，來驗證植入式左心室輔助系統(tǒng)（血泵、控制器）符合可靠性要求。運行相應的周期后，血液泵設備需要提供基本性能并保持安全，不允許出現影響設備基本性能的性能降低。

試驗期間可以將故障分為以下幾類，不能發(fā)生災難性故障和致命性故障。

（1）災難性故障。導致完全失去系統(tǒng)功能的故障定義為“災難性故障”。如果此故障發(fā)生在臨床上的話，有可能給患者造成嚴重的難以恢復的損傷，甚至造成死亡。

（2）致命性故障。導致系統(tǒng)無法安全穩(wěn)定的實現其預期功能的故障定義為“致命性故障”。如果此故障發(fā)生在臨床上且沒有干預，有可能給患者造成損傷，甚至造成死亡。

（3）臨界性故障。導致系統(tǒng)安全備份被破壞或導致系統(tǒng)進入非安全狀態(tài)的故障定義為臨界性故障。如果此故障發(fā)生在臨床上，可能暫時不會造成患者的損傷，但如果不及時處理，也可能最終傷及患者。

（4）一般性故障。包括輕微性故障和可忽略故障。引發(fā)計劃外維護，或造成系統(tǒng)表面損傷的故障定義為此類故障。此類故障在臨床上不足以導致患者損傷。

測試系統(tǒng)還應模擬血泵轉速、天然心臟搏動頻率等參數按照每天三次調整來模擬人在一天中的各種活動狀態(tài)。

（二）材料研究

應結合產品使用的環(huán)境要求以及材料本身特性進行材料選擇，并提供相關研究資料。以下內容對材料選擇和使用至關重要：抗撓性及硬度等彈性特性；屈服條件、應力-應變關系及滯后現象等塑性特性；彈性特性、蠕變、松馳、應變率效應等時變特性；裂紋擴展、疲勞、韌性—脆性轉變等斷裂特性；熱膨脹、熱導率及比熱容等熱特性；表面特性：為提高材料強度、硬度、疲勞壽命、潤滑和/或散熱性，應說明血液接觸表面特性以及特殊器械表面處理；與環(huán)境產生的化學作用：由于水合作用、氧化作用、腐蝕、擴散作用、淋溶作用及與藥物制劑接觸的影響等。

（三）電氣安全（含電磁兼容性）

應對含有電子元件的系統(tǒng)按照GB16174.1-2015、GB 9706.1-2007、GB9706.15-2008、YY 0505-2012進行電氣安全（含電磁兼容性）測試。應將該產品作為生命支持設備進行測試，同時應考慮其預期使用環(huán)境的測試水平（如醫(yī)院、家庭和救護車）。

（四）環(huán)境試驗

按照GB 16174.1-2015和GB/T 14710-2009的相關要求進行環(huán)境試驗，并提供試驗報告。如采用其他的環(huán)境測試標準，則應說明其測試水平與預期的使用環(huán)境相適應（如醫(yī)院、家庭、航空及救護車）。

（五）軟件研究

1.軟件資料要求

按照《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》提交軟件資料。植入式左心室輔助系統(tǒng)屬于高風險產品，參與對血泵驅動、控制等可能導致患者死亡或嚴重傷害的軟件，安全性級別應定義為C。軟件應包括血泵控制軟件、監(jiān)控器軟件等。

2.信息安全要求

（1）根據《醫(yī)療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》的要求提供網絡安全注冊申報資料。

（2）如果系統(tǒng)各組件間通訊使用了無線通訊技術： 應描述如何保證無線通訊的質量，以確保系統(tǒng)的安全性和有效性；應描述所采用的無線安全措施（比如WPA2無線加密等）；描述存在的無線共存問題及風險降低措施。

（六）生物相容性評價

生物相容性評價應依照GB/T 16886系列標準進行，應當提供生物學評價方案和生物學評價報告。

應考慮生產加工工藝、滅菌工藝對于產品材料和潛在的可濾出物的影響，以及可能產生的毒性副產品。生物相容性試驗應當使用經滅菌后的最終產品或代表性樣品，并描述可能影響生物學評價的生產加工工藝、使用的生產助劑、清洗工藝等。

應提供生物學評價的路徑，生物學實驗選擇的依據。對植入材料應考慮以下試驗：細胞毒性試驗；致敏試驗；刺激試驗；全身毒性（急性）試驗；亞慢性毒性試驗；遺傳毒性試驗；植入試驗；血液相容性試驗；血液學試驗；凝血試驗；補體激活試驗；熱原試驗。

（七）體外溶血研究

應提供溶血指標的定義依據以及體外溶血的研究資料。推薦按照ASTM F1841中的方法進行體外溶血測試評估。

（八）滅菌工藝的研究

1.生產企業(yè)和終端用戶滅菌：應明確產品滅菌的方法，滅菌方法選擇的依據，提供微生物控制的方法及滅菌驗證報告。

2.殘留毒性：描述滅菌方法可能導致的殘留物，對殘留物控制的方法和限度，殘留毒性不應對人體造成影響，并提供研究資料。

3.終端用戶消毒（如適用）：應當明確推薦的消毒工藝（方法和參數）以及所推薦消毒方法確定的依據。

（九）可用性

可用性評估應包含系統(tǒng)整體測試及其附屬系統(tǒng)測試，軟件及硬件的用戶界面應是清晰易懂的且與目標使用人群相匹配（如物理、心理或感官上），這樣才能減少錯誤和/或混淆的可能性。此外，設計適當的警報是非常必要的，警報用以提示使用者系統(tǒng)或子系統(tǒng)出現故障。評估中應考慮醫(yī)院、運輸、手術過程、家庭環(huán)境及緊急情況等條件，對象包括但不限于患者、看護人員、醫(yī)護人員、手術外科醫(yī)生、產品技術人員等。相關要求可參考標準YY/T 1474-2016（IEC62366-1：2015）及IEC60601-1-6:2013中內容。

（十）使用期限研究

參考《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術審查指導原則》對有源醫(yī)療器械使用期限進行分析和研究，并提供相應的研究資料。應考慮產品使用前和使用后的期限，且應在正常和不利條件下對產品進行分析。

（十一）包裝研究

無菌部件應考慮滅菌有效期。包裝可分為運輸包裝和無菌包裝，參考GB 16174.1-2015、ISO 14708-5：2010的內容。無菌包裝應符合GB/T 19633《最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝》的要求，同時進行滅菌包裝并對包裝有效性進行確認。提供包裝老化的測試報告。

在宣稱的使用期限內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。

四、生產制造信息

應當明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明系統(tǒng)過程控制點。且應注明關鍵工藝和特殊過程，并說明其過程控制點。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。

五、動物實驗評價資料

動物實驗的目的是通過活體動物實驗獲得產品安全性和性能數據，對設計定型的產品進行臨床前確認。

對于新研制的植入式心室輔助系統(tǒng)，在進入人體臨床試驗前，須進行動物實驗。

對于已經上市應用于臨床或已經完成動物實驗確認的產品發(fā)生設計變更時，經過對變更部分與系統(tǒng)關系的評價后，可能會對系統(tǒng)重新進行動物實驗；或者只針對更新部分進行動物實驗；若有充分的證據證明可通過臺架試驗驗證變更部分的安全性和有效性的，無需進行動物實驗。

動物實驗內容的要求參見附錄1：植入式左心室輔助系統(tǒng)的動物實驗研究。

六、產品風險分析資料

風險管理活動應貫穿于植入式左心室輔助系統(tǒng)的整個生命周期。申請人應參照YY/T 0316—2016建立植入式左心室輔助系統(tǒng)風險管理文檔，風險管理文檔應包括：風險管理計劃（含風險管理可接受準則）、風險管理報告等。

在產品設計開發(fā)階段，識別產品可能的危險（源）（Hazard），對產生的風險進行評估，針對性地實施降低風險的措施，并對所有剩余風險進行評價，達到可接受的水平。當剩余風險不符合風險管理計劃設定的接受標準時，應收集并評審相關數據和文獻，如果這些證據支持臨床受益超過全部剩余風險的結論，則全部剩余風險可以判定為可接受，并在隨附文件中包含相關的剩余風險的信息。

申請人應收集和評審產品在生產和生產后階段的信息。申請人應建立程序文件來保證風險管理的持續(xù)性，包括但不限于不合格品控制程序、設計或者工程變更控制程序、市場監(jiān)督和反饋處理程序、糾正和預防措施程序等。產品上市后對風險管理程序進行的更改需形成文件。

與植入式左心室輔助系統(tǒng)相關的具體風險管理內容見附錄2：植入式左心室輔助系統(tǒng)的風險管理。

七、產品技術要求

（一）相關標準

我國目前還沒有專門針對植入式左心室輔助系統(tǒng)的專標，與該產品相關的標準如下：

（二）相關內容

產品技術要求應當包括以下內容：植入式左心室輔助系統(tǒng)的型號及組成，其中應包含產品及關鍵部件的結構圖（含剖視圖、正視圖、側視圖）及概述，植入部分以及與人體接觸所使用的材料的名稱、牌號以及符合的標準（如適用），軟件名稱、發(fā)布版本號和完整版本命名規(guī)則，產品的滅菌方法以及使用期限。植入式左心室輔助系統(tǒng)的性能指標，其中應包含產品的尺寸與重量，系統(tǒng)性能，血泵性能，體外控制器報警功能，監(jiān)控器軟件功能，手術工具，電纜性能，連接牢固度，物理特性，微生物要求（包含細菌內毒素），化學要求，材料要求，無菌及殘留物要求，電氣安全要求（含電磁兼容），報警系統(tǒng)要求，系統(tǒng)可靠性要求等。申請人應根據產品特點制定相應的性能指標和試驗方法。

（三）性能指標和特性

1.尺寸與重量，主要產品與關鍵部件的尺寸及重量需標明。

2.系統(tǒng)性能，為了全面評價產品性能和產品與患者之間的相互作用，一般應包含如下測試:

（1）系統(tǒng)常規(guī)性能評價：由模擬試驗臺復現產品的預期適用人群的常規(guī)生理條件，將產品在該工作環(huán)境下以常規(guī)參數和條件運行，驗證產品的設計性能指標。

（2）極端條件下的系統(tǒng)響應和效應：測試當患者或產品的工作狀態(tài)、條件、參數偏離上述常規(guī)情形時，系統(tǒng)的響應和對患者可能產生的影響。

（3）顯示范圍以及顯示精度：測試監(jiān)控器或體外控制器的顯示值的范圍及精度。

3.血泵性能，例如：血泵的水力學性能評價，密封性評價，磁懸浮性能評價（如適用），血泵溶血性能評價等。

申請人應當對系統(tǒng)性能以及血泵性能進行測試并提交測試方法確定的依據。

4.體外控制器和備用控制器性能，包括血泵泵速調節(jié)功能和報警功能，并提供測試方法進行測試確認。

5.監(jiān)控器軟件功能，說明監(jiān)控器的軟件功能并提供測試方法進行測試確認。

6.電池充電器指示功能，說明不同狀態(tài)下電池充電器的電源指示燈的指示狀態(tài)，提供測試方法進行測試確認。

7.手術工具，包含手術工具的尺寸，重量，硬度，表面粗糙度，耐腐蝕性，鋒利度（如適用），連接性能（如適用）等。

8.人造血管，應符合YY0500-2004的相關要求。（若有）

9.電纜性能，包含電纜的拉力、順應性、抗扭性能，接頭插拔性能等，申請人應當對上述電纜性能進行測試并提交測試方法及接受標準的確定依據。

10.連接線或連接器性能，主要包括血泵與控制器、控制器電源線與電池、人造血管與血泵、心室連接裝置與血泵的連接強度、保持力、彎曲耐久性等。

11.縫合線和加強套管（在注冊單元中）性能，主要包括縫合線外觀、線徑、抗張強度、褪色性能、長度以及加強套管支撐力等。

12.化學性能

（1）高分子材料的化學特性，含酸堿度、還原物質、重金屬總含量、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度等要求，檢測方法參照GB14233.1-2008的要求。如果植入物包含硅橡膠，則需滿足YY0334-2002的要求。

（2）金屬材料，植入部分鈦合金成分應符合GB/T 13810-2007中的要求，手術工具不銹鋼（如適用），應符合YY/T0294.1-2016中的相關牌號的要求。

（3）無菌，標明無菌部件，按照中國藥典2015版的檢測方法檢測。

（4）環(huán)氧乙烷殘留量（如適用），包含各無菌部件環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

13.電氣安全，系統(tǒng)應符合GB 9706.1-2007、GB 9706.15-2008的要求。

14.電磁兼容，系統(tǒng)應符合YY0505-2012的要求。

15.報警系統(tǒng)，系統(tǒng)應滿足YY0709-2009的要求。

16.對環(huán)境影響的防護，應按照GB16174.1-2015中規(guī)定的方法對產品進行相關試驗，同時結合GB/T14710-2009要求對產品進行溫度存儲試驗，溫度循環(huán)試驗，振動試驗，碰撞試驗等。

17.網絡安全（如適用），應符合《醫(yī)療器械網絡安全注冊技術審查指導原則》的相應要求。

18.可靠性測試，申請人應對整機進行可靠性測試，測試方法以及接受標準按照本指南上文條款，并參考ISO 14708-5:2010中6.112章節(jié)。

19.其他

避免對患者造成熱傷害、外部物理特性造成對患者或使用者傷害的防護、對釋放或發(fā)出的電離輻射的防護、對非預期作用的防護、由外部除顫器造成損壞的防護、對大功率電場直接作用于患者引起變化的防護、對混合醫(yī)療引起變化的防護、電流對患者造成傷害等應滿足GB16174.1-2015的要求。

八、參考文獻

1.ISO/DIS 14708-5 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 5: Circulatory support devices，2019 DRAFT

2.ISO 14708-5 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 5: Circulatory support devices， 2010版

3.《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）

4.GB 31241-2014，《便攜式電子產品鋰離子電池盒電池組安全要求》

5.IEC 62133:2013，含堿性或其它非酸性電解液的蓄電池和蓄電池組—便攜式密封蓄電池和蓄電池組的安全要求

6.UN38.3，聯(lián)合國關于危險品運輸的建議、手冊及試驗標準，第6次修訂版

7.ASTM F1841，連續(xù)流動血泵溶血評定的標準操作規(guī)程

8.中國藥典 2015版

九、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心

附錄：1.植入式左心室輔助系統(tǒng)的動物實驗研究

2.植入式左心室輔助系統(tǒng)的風險管理

附錄1

植入式左心室輔助系統(tǒng)的動物實驗研究

1 .研究目的

1.1 概述

該部分內容中植入式左心室輔助系統(tǒng)動物實驗的目的是通過活體動物實驗獲得產品安全性和性能數據，對設計定型的產品進行臨床前確認。

1.2 安全性

安全性能應通過合適的動物模型來評價，研究指標包括但不限于：出血、血栓形成、溶血、栓塞、神經系統(tǒng)事件、鈣化、血管翳形成、末端器官功能障礙、梗死、感染、裝置有無功能失效、裝置腐蝕、密封完整性、磨損、局部組織反應、臨床病理學、血流動力學穩(wěn)定性等。這些研究指標來自動物實驗過程中的臨床觀察和解剖發(fā)現。產品植入部分經過的體表及體內路徑、預期植入體內位置周圍的組織和器官也要進行安全性評價。

1.3 性能評價

性能是指植入式左心室輔助系統(tǒng)是否可在規(guī)定的時間內提供可接受的血液循環(huán)系統(tǒng)支持的能力。

2 .實驗產品

動物實驗產品應為設計定型的產品。如果動物實驗所用產品非設計定型產品，需要分析兩者之間的差異，并給出合理的理由說明這些差異不會影響動物實驗研究結果，且不會對臨床使用引入新的風險。

3 .動物選擇及實驗過程

3.1 動物選擇

需記錄動物種類（如牛、羊）、數量、品系、性別、重量、動物供應者名稱和地址。動物標識、個體耳標、籠貼或對應物均應記錄，以保證每個個體動物的歷史記錄是精確的。動物模型的選擇應考慮以下情況并給出合理解釋：

①植入式左心室輔助系統(tǒng)不適合選用非哺乳類動物進行動物實驗研究；

②所選動物的心臟大小、主要血管尺寸應與人類相似；

③應評價所選動物模型的凝血反應的合理性，排除有出血傾向和凝血機制過度活躍的動物；

④應對比所選動物與預期患者人群的紅細胞機械應力的敏感度，以評估實驗裝置的溶血性能。

3.2 實驗基本條件

具備外科無菌手術室基本條件，配備麻醉機、呼吸機、心臟超聲等基本手術設備。

3.3 樣本量及植入周期

應當根據產品預期用途采用合適的樣本量及植入周期，以確認裝置在動物體內的安全性和性能，并為臨床適應癥的確定提供依據。

3.4 對照組

植入式左心室輔助系統(tǒng)的動物實驗可不設定對照組，但實驗動物術后的生命體征和血液化驗結果需與術前基準值進行對比，用于評價動物生理狀況的改變。

3.5 術前動物護理

需記錄所用動物的來源、種類、年齡、性別、體重、編號等。

動物實驗機構應制訂標準操作程序，按照標準操作程序對動物進行術前護理。

3.6 植入過程

為保證動物實驗的研究質量，應制定植入方案，以避免不同術者手術操作差異、動物麻醉死亡、手術死亡、術后感染及其它意外情況對產品評價產生影響，并對術者和參與研究人員進行培訓。植入方案包括但不限于以下內容：

①麻醉；

②左心室輔助系統(tǒng)植入步驟；

③術中及術后用藥；

④監(jiān)護和動物管理

3.7 術后護理

術后護理由動物實驗機構按照標準操作程序進行，并制訂與裝置相關的動物護理和健康管理方案。

3.8 術后抗凝

考慮到植入式左心室輔助系統(tǒng)的適應癥以及藥理學和抗血栓藥物對動物的凝血系統(tǒng)的影響，抗血栓（抗凝和抗血小板）藥物的使用需要給出合理解釋。如果需要使用抗凝和抗血小板藥物，必須提供抗血栓藥物的使用方案。給藥時間、劑量及凝血指標測量結果需要進行完整記錄。

3.9 提前終止說明

如果植入手術被判定為失敗，或者出于人道主義考慮動物達到了安樂死的條件，對動物處以安樂死后，應補充新的動物加入實驗。人道主義安樂死指標應在實驗開始之前定義。動物因與實驗產品功能無關的原因，或不可抗環(huán)境因素而導致不能正常存活的情況，可不納入研究范圍內。

提前終止實驗的動物或意外死亡的動物需要做全面的系統(tǒng)性大體觀查，包括植入部件的原位檢查，主要器官、損傷組織及植入部件周圍的局部組織樣本的病理評估。植入部件移除后應進行總體評估、組織學檢查，并對移除產品或部件進行工程分析。所有發(fā)現都應做記錄，包括觀察項、根本原因分析和動物提前終止實驗的結論。

應記錄所有與產品研發(fā)和實驗相關的動物，包括早期被人道主義安樂死和意外死亡的動物。

4 .實驗內容

4.1 實驗成功定義

動物實驗方案應對實驗成功進行定義。

比如：動物存活且：

①器械的植入部件無失效。失效定義為在沒有外科手術干預的情況下無法修復的故障。但不產生嚴重的手術并發(fā)癥的修復或組件替換不包括在內。

②在整個研究期間內，能夠持續(xù)提供預設的流量，在關鍵時間節(jié)點采用流量計與血泵顯示數據進行對比評價，該流量的設定要符合產品適應癥。

③無臨床不可接受的主要器官功能障礙或溶血，例如：

a）腎功能障礙：肌酸酐超過正常動物術前基準值上限3倍；

b）肝功能障礙：術后14天之后，肝功指標AST、ALT、總膽紅素任意2個指標超過正常動物術前基準值3倍；

c）溶血：血漿游離血紅蛋白>40mg/dL，且在連續(xù)2天內血漿游離血紅蛋白測定結果未下降至40mg/dL及以下。與裝置關聯(lián)性的判斷標準：因輸血、藥物等與裝置不相關因素造成的溶血，屬與裝置無關的不良事件；術后72小時后，不是因輸血、藥物等與裝置不相關因素而造成的嚴重溶血，屬于與裝置相關的不良事件。

④未發(fā)生由裝置引起的具有臨床表現的血栓栓塞。若根據臨床癥狀和尸檢表明，血栓栓塞是與器械無關的病原學導致的，則不視為失敗。例如，血管意外創(chuàng)傷，或血泵血栓的產生是由不可控因素導致血泵停止（例如地震、失火、經皮電纜被動物咀嚼等）。為避免重新啟動血泵產生血栓，建議方案中定義重新啟動血泵前的最大停泵時長。

⑤未發(fā)生與器械相關的嚴重感染。全身感染和局部感染需滿足以下條件才定義為“嚴重”：對全身感染，在抗菌治療下（不包含日常預防性治療），血培養(yǎng)成陽性且無法改善的定義為嚴重。經皮電纜處的局部感染不視為“嚴重”，除非其導致全身感染。根據臨床癥狀和尸檢確定的、與器械無關的（例如水污染導致的環(huán)境問題，靜脈注射意外導致的微生物污染等）病原性感染不應視為器械失敗。無論任何感染都應記錄。

⑥與血泵功能無關，或實驗室不可控的原因而導致動物無法成功存活，不應視為失敗。

4.2 不良事件定義

植入式心室輔助裝置可能出現的不良事件包括死亡、器械/系統(tǒng)故障、出血、感染、溶血、神經系統(tǒng)功能障礙、血栓栓塞、心血管功能障礙或器官衰竭等。動物實驗方案應給出不良事件的定義，在動物實驗期間出現的所有不良事件都需記錄并判定其與器械的關聯(lián)性。

不良事件的定義可以參考INTERMACS Adverse Event Definitions: Adult and Pediatric patients。

4.3 裝置相關參數記錄

動物實驗期間要根據裝置的性能指標記錄相關參數，保證參數真實、準確。

4.4 生理參數記錄

動物實驗期間要記錄動物相關的生理參數。

包括但不限于：呼吸頻率、心率、體溫、每日動物的整體狀況、液體出入量。

4.5 血液化驗

應在整個動物實驗術前、術中和術后規(guī)定的時間點進行血液采集化驗，包括但不限于血常規(guī)、血生化、血漿游離血紅蛋白、凝血。

5 .實驗結束后取材

5.1 尸體解剖及器械取出

需要提供尸體解剖及器械取出的方案，包括但不限于：安樂死的方式、原位拍攝、主要器官的固定方式、取出器械的沖洗及固定方法。

5.2 大體觀察

對試驗動物進行完整、詳細的大體觀察，并記錄所有觀察結果。

詳細檢查器械是否有明顯的機械性能變化、腐蝕、磨損、密封完整性破壞、感染性贅生物、血栓鈣化、組織反應及其他可見異常情況，所有觀察結果需進行記錄。

5.3 病理檢查

需要對主要器官（包括腦、肝、腎、心、肺、脾、主動脈吻合口和插管上下游血管等）及所有肉眼可見的病灶進行顯微鏡檢查，并記錄結果。

5.4 對移除器械進行分析

器械分析應當考慮但不限于以下方面：

a) 制訂完整的器械拆卸要求，以便對移除器械進行電氣分析、血液相容性分析（如對血液接觸表面進行肉眼/顯微鏡檢查、拍照及掃描電鏡評價），同時對部件的機械性能進行評價。

b) 在拆卸過程中，應對密封及連接情況進行評價。應檢查密封性是否完整，血液通道的連接處是否存在血栓，同時還應檢查電氣連接、腐蝕及電纜線屏蔽層（如適用）的完整性。

c) 應檢查導線、電氣連接及機械連接、器械組件及系統(tǒng)的其他部件，是否有損壞、磨損、衰退、腐蝕或其他異?，F象。

6 .動物實驗數據分析

應對方案里所有采集的數據進行數據分析，以證明器械在活體中的安全性和器械性能，基于分析結果以及研究方案中定義的成功標準，對器械的臨床應用可行性進行評估。

附錄2

植入式左心室輔助系統(tǒng)的風險管理

風險管理活動應貫穿于植入式左心室輔助系統(tǒng)的整個生命周期。應對由單個故障條件引起的、與設備功能和安全相關的危險（源）（Hazard）加以識別，對其產生傷害（Harm）的可能性

進行評估和控制，且不會引起不能接受的風險（Risk）。

需對整個系統(tǒng)及各系統(tǒng)組件進行綜合風險分析，包括人為因素。風險分析包括自上而下分析（如危險性分析、故障樹分析法）、自下而上分析（如故障模式、影響及危害性分析）、潛在使用或使用者錯誤分析（人為因素分析）。進行風險分析時應對故障模式的嚴重性及發(fā)生概率進行分類。所有故障應分為以下五類：致災難性故障、致命性故障、臨界性故障、輕微性故障、可忽略故障。還需詳細描述緩解故障模式危險程度的方法。

一、植入式左心室輔助系統(tǒng)在設計開發(fā)中的風險管理

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的產品可行性評審階段，應對產品可能的風險進行識別，并初步擬定風險控制措施。該階段的風險分析結果需作為產品設計輸入的一部分。

該階段風險識別的方法是：根據產品的預期用途和安全性特征，識別出可能的風險，如：

分析在正常和單一故障條件下，與產品有關的已知或可預見的危險（源）（Hazard），評估每個危害情況（Hazard Situation）的風險；分析產品的可能生物學危險（源）（Hazard），評估每個危險情況（Hazard Situation）的風險。

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的產品設計開發(fā)評審階段，應進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用FMEA （包括Design FMEA、Software FMEA及Human Factor FMEA）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP等方法，針對設計組件或系統(tǒng)模塊可能產生的風險進行分析。

二、植入式左心室輔助系統(tǒng)在生產中的風險管理

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的生產工藝確認（Process Validation）階段，應進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用Process FMEA等方法，根據產品的生產工藝流程，對每一生產工序或步驟，列出可能的失效模式，分析其對用戶的傷害（Harm），并擬定降低風險的控制方法。

三、與植入式左心室輔助系統(tǒng)特性相關的危險（源）（Hazard）

與植入式左心室輔助系統(tǒng)特性相關的危害，包括但不限于：系統(tǒng)流量過高；系統(tǒng)流量過低；系統(tǒng)泄漏（如血泵密封泄漏、出口管/人造血管泄漏）；氣蝕；血液通道內空氣栓塞；血泵高剪切應力；流道內流體滯留；顯示錯誤或不準確的信息；經皮電纜皮膚出口處的微生物侵入；錯誤的報警信息；報警功能失效；入口管插入心室的角度不合理；移除的心肌組織進入血液循環(huán)系統(tǒng)等。下表舉例給出了典型的危害、相關的故障模式和可能的評估方法。