引言：針對檢驗值相關(guān)的不良事件，腫瘤相關(guān)的臨床試驗中很多用的是CTCAE的分級來判斷相關(guān)不良事件的等級，那在實際工作中，針對EDC里面錄入的檢驗值相關(guān)不良事件的等級，常規(guī)的辦法是是在監(jiān)查過程中一個個去查相應(yīng)的檢驗值的CTCAE的分級，從而一個個地去判斷研究者判斷的等級是否正確，不正確再去找研究者進(jìn)行修改，由于在實際工作中, 僅僅是不良事件這一項需要核對的內(nèi)容就非常多，如名稱，開始日期，結(jié)束日期，與研究藥物的關(guān)系等，而且都還需要跟檢驗單進(jìn)行相應(yīng)的核對，在一一核對的過程中難免會不那么全面，且每個不良事件的等級都要去查詢CTCAE，費時費力且效率并不高。那么針對檢驗相關(guān)不良事件，有沒有系統(tǒng)地的方法來判斷檢驗相關(guān)不良事件的等級是否判斷得對，如何根據(jù)檢驗相關(guān)的值來對應(yīng)判斷CTCAE相關(guān)的值呢，我們來嘗試一下。

CTCAE檢驗值相關(guān)等級判斷

在做這個工作之前，我們需要系統(tǒng)地梳理下CTCAE里的不良事件中，哪些值是與檢驗檢查值相關(guān)，我們通過查看CTCAE 可以梳理出來哪些檢驗檢查值可以直接與等級相關(guān)，可以通過編寫公式，邏輯判斷來考慮進(jìn)行核對。

總體來說，可以根據(jù)CTCAE 5.0的規(guī)則將相關(guān)檢驗值判斷等級的類型分為3類：

1、只根據(jù)檢驗檢測值判斷不良事件的等級

2、結(jié)合檢驗檢測值與臨床來判斷等級

3、只根據(jù)臨床來判斷等級

這里提到的“臨床”，指的是臨床癥狀或者需要治療的程度來判斷，有些指標(biāo)是需要結(jié)合檢測值加上癥狀，或只要出現(xiàn)相關(guān)癥狀，都可以做判斷，有些等級判斷則需要根據(jù)是否需要治療來進(jìn)行判斷相應(yīng)的等級。

只根據(jù)臨床或臨床結(jié)合檢驗值來判斷這兩類比較難于在拉來的檢測值中迅速地利用公式去判斷，畢竟即使你根據(jù)檢驗值進(jìn)行了相頭公式的判斷，但相關(guān)的癥狀或需要治療的意見是寫在病歷里的，無法單純通過檢驗值這一個數(shù)據(jù)來進(jìn)行不良事件等級的劃分。

所以利用公式根據(jù)純檢驗值來判斷不良事件等級的工作只適用于那些只需要根據(jù)檢驗檢測值判斷不良事件等級的AE上。

通過對CTCAE 5.0的梳理，我們梳理出共56條跟檢驗檢測值相關(guān)的，其中只跟檢測值相關(guān)來判斷等級的為21條，占比37%，需要結(jié)合臨床來判斷為30條，占比54%， 只根據(jù)臨床來判斷的為5條。

從類別上來看，僅根據(jù)檢測數(shù)據(jù)查看主要有血常規(guī)與肝功能，還包括一些常見的比如說血脂等指標(biāo)。

那么，對于常見的依據(jù)只依據(jù)數(shù)據(jù)就能判斷等級的檢驗檢查值，我們?nèi)绾螌ζ湎鄳?yīng)的AE的等級進(jìn)行復(fù)核呢？

檢驗值相關(guān)AE等級的復(fù)核

在這個分類里，由于相對照的標(biāo)準(zhǔn)不一樣，也會分為兩類，一類如血常規(guī)，比如說血小板計數(shù)降低，它的標(biāo)準(zhǔn)就是由正常值范圍開始，正常值范圍到75 * 10 9/L 為1級，75-50 * 10 9/L為2級，50-25 * 10 9/L為3級，小于25 * 10 9/L為4級。這類標(biāo)準(zhǔn)就非常清晰，只需要明確好正常值范圍的下降是多少，就可以使用IFS函數(shù)來做相應(yīng)的判斷。

另一類則以肝功能為主要代表，它的判斷標(biāo)準(zhǔn)不僅跟正常值有關(guān)，也跟基線有關(guān)，我們以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為例。

即它需要在基線就判斷它的是否在正常值范圍之內(nèi)，正常的話是一套判斷標(biāo)準(zhǔn)，不正常的話又是一套判斷標(biāo)準(zhǔn)，故這類問題，我們需再額外增加一個IF或IFS函數(shù)來做前期基線的判斷，增加的問題在于需要公式去找到這個受試者的基線。

那我們以ALT升高這個不良事件為例，來看看如何核查這個不良事件的等級。

第一步：

首先從EDC里拉出生化列表，AE列表，通過在每個檢驗值后面?zhèn)渥⒗飳懙膬?nèi)容，比如AE#5, 與相應(yīng)的受試者編號進(jìn)行組合，從AE列表中用vlookup 函數(shù)抽取相應(yīng)的不良事件的內(nèi)容，從而把檢驗值，訪視與不良事件相關(guān)的內(nèi)容放在同一個表里，可以檢查出是否有不良事件漏記或不良事件記錄錯誤等內(nèi)容。詳細(xì)的步驟可以參見我之前的文章。

第二步：

因為生化表里會有很多項，比如說堿性磷酸酶，白蛋白，AST等，由于我們主要要分析ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），我們需要能過篩選把所有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)制到一個新的表中，這樣在后續(xù)寫公式時，行號與行號之間連續(xù)的，方便直接下拉公式而不太可能出現(xiàn)錯誤。其實能過篩選在整的生化表里也是能通過下拉復(fù)制公式的，但由于有其他類型的值也在這一個表里，可能出現(xiàn)問題，出現(xiàn)問題后再去排查會比較復(fù)雜，為了簡便，建議復(fù)制同一類型到一個新的表中。

第三步：

復(fù)制到新的表后，我們首先要解決的是判斷相應(yīng)的ALT的基線是否正常的問題，考慮到基線主要是跟篩選期相關(guān)，所以主要考慮篩選期檢測值是否比參考值的上限大，那針對篩選期就可以寫出如下公式：

=IF(AND(G2<=J2,B2="篩選期（-28~-1天）"),"基線正常","基線升高")

判斷訪視是否為篩選期，如果篩選期的話，檢測值小于等于正常值上限，那就顯示“基線正常”，如果不是，即大于正常值上限，則顯示“基線升高”。相應(yīng)的基線正常與基線升高另起一列存儲。

現(xiàn)在會出現(xiàn)一個問題，即同個病人下次訪視，我們也希望它對應(yīng)的那一行，也能顯示”基線正?！埃吘埂被€正?！霸诤Y選期已經(jīng)評判過了。但是下一次訪視的名稱肯定不是篩選期了，那如何處理呢？

我們來判斷下一次訪視如果還是同個病人的話，我們判斷基線是可以沿用前面的判斷的，但是如果下一行是另一個病人的話，則需要查看是否為篩選期，如果是篩選期，又得重啟檢測值與正常值上限的判斷，從而顯示是否是“基線正?！斑€是”基線升高“。

基于此思路，我們在篩選期的下面一行的T列T3寫下如下公式：

=IF(A3=A2,T2,IF(B3="篩選期（-28~-1天）",IF(G3<=J3,"基線正常","基線異常"),"0"))

即如果發(fā)現(xiàn)病人號是相等的，直接引用T2行的判斷，如果不相等，則意味著是新的病人號，這時檢查是否為篩選期，如果是進(jìn)行相應(yīng)的基線正常與基線異常的判斷，如果不是，則用0表示，以提醒自己注意特殊情況。

什么樣的特殊情況呢，一般而言，如果按病人號進(jìn)行排序，再按樣本采集日期排序，一般就不會出現(xiàn)后面的隨訪在篩選期前面，如果之前沒有排好序，就有可能出現(xiàn)一個病人C1D4排出一個病人的篩選期之前，這時就需要進(jìn)行順序的調(diào)整的。所以在寫這個公式之前，可以按病人號與樣本采集日期做好相應(yīng)的排列。

寫完上面的公式后，就可以直接下拉把下面相應(yīng)的狀態(tài)填滿了，整體測試了一下，沒有發(fā)現(xiàn)什么問題，即篩選期判斷的狀態(tài)在這個病人后面的隨訪的行都沿用下來了。

第四步：

現(xiàn)在我們已經(jīng)有了每個值每行的基線的狀態(tài)了（基線正常還是基線升高），這時我們就可以根據(jù)CTCAE的規(guī)則來增加一列書寫公式，讓公式根據(jù)CTCAE的規(guī)則，來自動判斷相應(yīng)的ALT的值升高的等級了。

我們增加一列”不良事件等級的核對“，這一行把它設(shè)在原來引用來出來不良事件里“不良事件等級”字段的旁邊，方便后續(xù)進(jìn)行比較。

這里需要考慮到的是按基線正常與基線異常分為兩大類，每一大類下面根據(jù)值的大小，分為正常，不良事件1級，2級，3級，4級共5個等級。正常的考慮到原來引用的不良事件“不良事件等級”字段在表格中是空的，那正常的值的判斷的結(jié)果我們就用空值來表示，那其他等級，比如說1級，那就1來表示，2級就用2來表示，以此類推。因為不良事件里”不良事件等級“的字段也是用此方式來表示的，保持一致方便屆時進(jìn)行比對。

我們在不良事件等級核對的那一行U36寫的公式如下：

=IFS(T36="基線正常",IFS(G36

考慮到比較復(fù)雜，使用了IFS這個函數(shù)，方便思路清晰，同時為了方便后續(xù)跟不良事件里”不良事件等級“字段進(jìn)行比較，直接使用了數(shù)字1，2，3，4來表示等級，沒有加雙引號，因為加上雙引號EXCEL會認(rèn)為是文本，后續(xù)比較反而會不方便。

寫完后直接往下來就可以根據(jù)CTCAE5.0的規(guī)劃，自動把所有的不良事件應(yīng)該的等級根據(jù)ALT的值判斷好了。如果是正常的，那一行顯示的是空折，如果不正常，則顯示自應(yīng)的等級。

第五步：

這個時候，我們可以看到自動判斷的等級顯示在U列，EDC上不良事件填寫的等級放在V列，我們需要做的是來比較2列相應(yīng)的數(shù)字是否相等。

這時我們可以使用條件格式來對于不良事件等級那列（即V列）做一個條件格式，即我們設(shè)立公式，=U1<>V1，則把底色顯示為紅色。

設(shè)置完成后，所有在V列與U列判斷不相等的值均用紅色底色標(biāo)出來，我們可以能過篩選顏色把這部分異常數(shù)據(jù)快速地找出來。

發(fā)現(xiàn)了有不良事件的疑似漏記，及相應(yīng)的不良事件等級判斷不一致的情況，這時我們可以人工挑出幾個進(jìn)行核對一下，看是否符合規(guī)則，比如說第一個，正常值上限是60，值 是70，基線正常，那3倍以下是1級，60的三倍是180，那檢測值79小于180，按道理是評價為1級，我們公式判斷正確，而不良事件表中不良事件的等級記錄錯誤。同樣選一個值為316，這時大于正常值上限60的5倍（300），在基線正常的情況下，大于5倍按規(guī)則應(yīng)該是3級，公式判斷正確，而研究中心在EDC上記錄為2級，這時就可以提醒研究中心，看看是老師判斷錯誤還是CRC填寫錯誤，能及時發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的錯誤情況。

這里只是舉了一個ALT的例子，CTCAE 5.0里純靠數(shù)字能判斷的指標(biāo)清單如下：大家可以依同樣的方式去做相應(yīng)的公式來做好此類自動判斷。當(dāng)然一些數(shù)值加臨床判斷的部分等級也可以使用公式來進(jìn)行初步判斷。

結(jié)語

這里只是舉了一個例子，如果要把全面的實驗室檢測值做好相關(guān)的公式，并做出來的話，工作量還是會很大，但是如果能依據(jù)自己所用的EDC系統(tǒng)做出一套這樣的自動判斷的內(nèi)容，則遠(yuǎn)程及時發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的不良事件相關(guān)的邏輯錯誤就成為可能，

希望能對你有幫助!

作者：博哥碎碎念