附件：腹腔內(nèi)窺鏡手術系統(tǒng)注冊審查指導原則第2部分：動物試驗決策判定和要求（2024年第12號）.doc

腹腔內(nèi)窺鏡手術系統(tǒng)注冊審查指導原則第2
部分：動物試驗決策判定和要求

本指導原則旨在為技術審評部門審評腹腔內(nèi)窺鏡手術系統(tǒng)（也稱手術系統(tǒng)）申報資料提供參考，同時也用于指導注冊申請人對申報資料的準備及撰寫。

本指導原則是供注冊申請人和審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于多孔腹腔內(nèi)窺鏡手術系統(tǒng)的動物試驗設計與實施，旨在指導注冊申請人科學地開展手術系統(tǒng)動物試驗研究，不適用于在非活體動物、離體組織或器官上進行的研究。

二、決策開展動物試驗的原則

注冊申請人決策利用動物試驗開展內(nèi)窺鏡手術系統(tǒng)的安全性、有效性、可操控性評價時，可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》（2021年修訂版）的要求。

在申報產(chǎn)品的設計開發(fā)階段，注冊申請人應當對內(nèi)窺鏡手術系統(tǒng)開展實驗室研究風險評估，且經(jīng)過適當?shù)娘L險評估后，再決策開展動物試驗。對于風險評估后決策需要開展動物試驗的情況，若需要開展臨床試驗，動物試驗應在臨床試驗前完成。

該類產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成通常包括醫(yī)生控制臺、患者手術平臺、影像處理平臺及配套使用的手術器械等。需要根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況，整體考量試驗目的后開展動物試驗。決策需要開展動物試驗用于評估手術系統(tǒng)安全性、有效性、可操控性的研究至少包括以下情形：

（一）無前代產(chǎn)品首次注冊的手術系統(tǒng)。

（二）已獲注冊證書的手術系統(tǒng)的變更注冊，及產(chǎn)品迭代的首次注冊的手術系統(tǒng)。

1.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不發(fā)生變化，適用范圍中增加新的臨床術式應用于不同的組織類型/解剖結(jié)構(gòu)，如在泌尿外科手術的基礎上增加普外科/婦科/胸外科手術等。

2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成新增手術器械，且工作原理、手術操作（例：吻合與剪切）與原手術器械相比差異較大，此差異引入了新的安全性風險，如原結(jié)構(gòu)組成中配套使用的手術器械為無源手術器械，變更注冊新增配套使用的高頻手術器械/吻合器/超聲刀等。

3.患者手術平臺機械臂數(shù)量發(fā)生變化，應開展動物試驗評價變更后的安全性和有效性。

4.適用范圍中新增非手術操作系統(tǒng)的功能且無法通過實驗室研究來驗證安全性和有效性，如通過更換成像組件/軟件升級增加手術系統(tǒng)的熒光成像功能。

5.已有手術器械適用范圍發(fā)生變化，如新增超聲刀與原型號相比閉合血管尺寸發(fā)生變化，應評價該器械在相兼容的原手術系統(tǒng)工作平臺上的安全性和有效性，至少包括實際閉合效果、可處理血管尺寸、術后愈合、術中出血、不良事件（應著重關注側(cè)向熱損傷和術后出血）等。

6.通過升級手術系統(tǒng)主機的軟件/機械功能改變了操控性能的設計，如主從端的腕部結(jié)構(gòu)、傳動方式發(fā)生設計變更，增加力反饋功能等，可能會影響手術系統(tǒng)的安全性和有效性，應單獨評價器械的匹配性和可操控性，如外科操作的手術效果。

（三）其他產(chǎn)品設計變更導致有效性、安全性、可操控性發(fā)生變化。

三、動物試驗研究方案設計

動物試驗的研究內(nèi)容及結(jié)果可以為臨床試驗方案提供依據(jù)，預測在臨床試驗中可能出現(xiàn)的不良事件，降低受試者和使用者承擔的風險；同時還可作為手術系統(tǒng)臨床評價的支持性資料。注冊申請人在決定利用動物試驗開展手術系統(tǒng)的安全性、有效性評價時，可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究技術審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質(zhì)量保證》的要求設計研究方案。

手術系統(tǒng)的動物試驗設計應從安全性、有效性、可操控性等角度考慮明確試驗目的、類型、方法、評價指標、手術過程、試驗結(jié)果及結(jié)論分析等，并形成完整的研究方案。

建議具有手術系統(tǒng)臨床操作經(jīng)驗的外科醫(yī)生主導手術，且在獸醫(yī)協(xié)助下完成，以減少因手術系統(tǒng)操作經(jīng)驗不足帶來的試驗結(jié)果偏倚；且建議在正式試驗之前設置培訓課程（如試驗動物的福利倫理審查和監(jiān)管法規(guī)和標準要求，包括動物保定、麻醉及鎮(zhèn)痛、手術操作、仁慈終點、術后護理、安樂死技術、解剖要點、操控臺控制方式、用戶界面介紹、穿刺孔安排、縫合打結(jié)訓練、術中操作注意事項、意外處置技術等）。建議設計預試驗并完成可行性研究后開展正式試驗。

（一）動物種屬及術式的選擇

注冊申請人應當根據(jù)申報產(chǎn)品的適用范圍，充分考慮試驗的典型性，明確動物種屬（豬、犬等）的選擇比較醫(yī)學依據(jù)?？蓞⒖紘倚l(wèi)健委發(fā)布的診療技術臨床應用管理系列規(guī)范，從手術難度分級、基本操作、目標組織類型、申報的手術器械等因素確定典型術式，例：

通過實施豬全子宮切除術及雙側(cè)附件切除術代表婦科手術；通過實施豬一側(cè)腎臟部分或全部切除術代表上尿路外科手術；犬前列腺切除術代表下尿路外科手術；通過實施豬直腸及遠端胃切除術代表胃腸外科手術；通過實施豬的肝部分切除（包含膽囊切除）代表肝膽外科手術；通過實施豬一側(cè)的肺葉/肺段切除代表胸外科手術。以胃腸外科和肝膽外科的手術代表普外科手術。申請人可參照上述典型術式開展動物試驗，若采取其他術式，需論證其合理性。

動物試驗應盡可能涵蓋所有外科基本操作，通常包括：抓持、切開、分離、牽拉、剝離、止血、結(jié)扎、縫合、剪切、血管閉合、空腔臟器吻合、組織的凝閉等。評價的動物組織（若有）至少涵蓋：系膜、網(wǎng)膜、韌帶、肌肉、筋膜、脂肪結(jié)締組織、血管、淋巴管（結(jié)）、實質(zhì)臟器（代表術式）、空腔臟器（消化道、泌尿道、生殖道）等，組織類型應根據(jù)申報產(chǎn)品擬申報的適用范圍選擇。

（二）方案設計

可設對照組，注冊申請人可以選擇已上市手術系統(tǒng)或選擇腹腔內(nèi)窺鏡操作下的術式進行比對。若選擇已上市手術系統(tǒng)作為對照組，兩組配套使用的操作器械的工作原理、作用機理應當相同/相似，且涵蓋申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中的手術器械。若采用平行對照研究，兩組間除研究器械外的其他試驗條件應保持相同，如其他手術器械、試驗材料及耗材、試驗藥品、術前準備、術中監(jiān)測、手術操作過程、術后護理及處理等。如，試驗組及對照組應同時使用能量類/非能量類手術器械；鈦夾數(shù)量及位置應大致相同等。

若不設對照組，可適當增加每種代表術式的數(shù)量。應明確安全性、有效性等評價指標的確定依據(jù)，可以是已有的公開發(fā)表的文獻、經(jīng)驗數(shù)據(jù)等。

應描述實驗動物種屬、級別（或質(zhì)量描述）、性別、年齡、體重、來源，飼養(yǎng)及處理方式。動物數(shù)量可按照試驗設計需求自行設定，應明確數(shù)量的確定理由或依據(jù)、分組原則，如選擇的動物模型對于產(chǎn)品應用于人體的安全性及有效性分析具有局限性，應對研究結(jié)果的影響進行詳細說明。

若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成包含能量類手術器械，動物試驗應能觀察到產(chǎn)品作用于動物之前、之后不同時間點的組織狀態(tài)，研究中選擇的觀察時間點應有合理依據(jù)。由于動物模型和人體之間組織損傷與愈合應答存在差異以及不同手術器械能量參數(shù)設置存在差異性，因此應合理評估安全性、有效性的最終觀察時間點，應充分考慮評估術前、術中、術后的組織狀態(tài)。

評估試驗過程應滿足動物試驗方法學的需要，若試驗組與對照組設備的工作原理相同/相似，評估標準及觀察時間點應統(tǒng)一。

試驗之前應對操作人員進行充分的培訓，使其充分了解配套使用的手術器械各工作模式（設置參數(shù)）的選擇原則，在試驗時，由操作者針對靶器官/組織情況選取適當?shù)墓ぷ髂Ｊ剑ㄔO置參數(shù)）。應對病理評價/閱片者設盲，病理學評價的人員應具有相應的資質(zhì)。試驗組和對照組（若有）試驗應由相同操作者進行，且操作者應當進行充分培訓。

動物試驗設計，原則上在同一只動物只能完成一種手術方式，若需實施多個臟器切除術，應說明多個臟器切除術的場景與依據(jù)，避免對同一只動物重復實施手術，造成累積性的或過度性的傷害，且動物試驗應滿足典型術式的完整性、合理性。

（三）手術操作系統(tǒng)的評價

通常應包含安全性、有效性、可操控性等評價指標。

1. 安全性，試驗研究中建議盡可能對相關的不良事件進行觀察，并統(tǒng)計發(fā)生率，評價綜合并發(fā)癥。至少包括：在模擬臨床操作常規(guī)條件和術者操作習慣的情況下進行手術的能力；是否因產(chǎn)品功能失效對非靶組織、非靶器官造成損傷；是否因產(chǎn)品功能失效對靶組織、靶器官造成非預期的額外損傷；是否引起血管損傷導致嚴重出血、組織修補；是否引起嚴重大出血危及生命；生存期內(nèi)（3-4周）生命體征、實驗室檢查、圍手術期并發(fā)癥發(fā)生情況，如術后大出血、吻合口瘺、腹腔感染、膽漏和尿漏等；手術操作系統(tǒng)及手術器械故障發(fā)生情況。如果安全性評價指標與本導則不同，應當給出設定依據(jù)并評估能否滿足安全性觀察終點。

手術中安全性評價應注意觀察各種與安全性相關的問題或突發(fā)事件，應包含但不限于以下內(nèi)容：器械彎折或斷裂、閉合不嚴、絕緣層破裂、器械移動旋轉(zhuǎn)偏擺失效、主從控制系統(tǒng)異常斷開、能量平臺激發(fā)失效、內(nèi)窺鏡系統(tǒng)顯示故障、機械臂互相碰撞，以及動物在術中發(fā)生的一系列非正常理化及生命體征監(jiān)測的變化：如、氣體栓塞、氣胸、二氧化碳蓄積、低血壓、呼吸衰竭、手術入路的擠壓傷等組織器官的非預期損傷。

2. 有效性，應設計主要評價指標和次要評價指標。

主要評價指標可為動物存活狀態(tài)下順利完成試驗目的的比例。順利完成全部方案設計中的手術操作且術后動物存活至術后恢復觀察期結(jié)束視為手術成功。未順利完成原手術方案設計中手術操作系統(tǒng)完成的全部操作，術中因大出血、器械故障、系統(tǒng)故障等意外情況中轉(zhuǎn)成腔鏡手術或開腹手術，或發(fā)生術后并發(fā)癥如遲發(fā)性出血、臟器破裂、嚴重感染危及動物存活或者死亡，視為手術失敗。

次要評價指標至少包括：成像質(zhì)量、手術時間、術中出血量、系統(tǒng)失效發(fā)生次數(shù)等。

手術操作系統(tǒng)成像質(zhì)量的評價可參考《醫(yī)用內(nèi)窺鏡臨床評價體系專家共識》中的評價指標設定，此外還應對3D成像性能（若有）、熒光成像能力（若有）進行驗證。

3. 可操控性的評價可采用主觀評價，但指標應量化且具備實操性、適用性。至少應包括：

（1）醫(yī)生及患者手術平臺的人體工程學設計性能，可參考YY/T 1474、YY/T 9706.106 、FDA指南Applying Human Factors and Usability Engineering to Medical Devices制訂?？赏ㄟ^操作者的表面肌電圖收集，客觀評價軀體工作負荷；并結(jié)合心理工作負荷量表主觀評價。

（2）手術操作系統(tǒng)性能：包括主從操作、機械臂運動、用戶接口易用特性、各手術器械與手術操作系統(tǒng)聯(lián)合使用性能、控制平臺與影像處理平臺的圖像移動一致性、器械移動的平順性和夾持的穩(wěn)定性等。

4.手術器械的評價

與手術操作系統(tǒng)配合使用的手術器械通常應評價可用性，還應評價能量類手術器械的安全性、有效性。應通過開展典型術式的全部基本操作驗證手術器械的靈活性。

可操控性的評價應當側(cè)重于驗證手術操作系統(tǒng)對手術器械控制。除典型術式的全部基本操作外，還應根據(jù)各自由度的圖示評價手術器械實現(xiàn)的自由度數(shù)量、各自由度的運動方向、運動范圍等是否能滿足預期臨床需求。

能量類手術器械的評價可通過動物試驗開展量效關系和熱損傷的研究?？蓞⒖枷嚓P專用指導原則對動物試驗的要求，如《超聲軟組織手術設備注冊技術審查指導原則》(2023年修訂版）《高頻手術設備注冊技術審查指導原則》（2023年修訂版）《腔鏡用吻合器產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》《手術電極產(chǎn)品注冊技術審查指導原則》等。

手術器械的評價可通過分析評估后選取典型型號進行驗證。例1，確定典型術式后，同一非能量類的手術器械有多個不同的設計，可選擇結(jié)構(gòu)最復雜、自由度最多、末端執(zhí)行器位姿空間（角度、距離）最大的型號作為最不利情況進行動物試驗。例2，已獲證的手術系統(tǒng)，若產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成新增能量類手術器械的型號且工作原理、作用機理與原型號相同/相似，可選擇典型型號驗證。如新增雙極鉗型號與原型號相比頭端部尺寸變化，可單獨評價頭端部大小/形狀/輪廓、抓持力、開口角度、運動范圍等。

5.試驗結(jié)果及結(jié)論

應對手術操作系統(tǒng)及手術器械的試驗結(jié)果進行整體評價并提供完整的研究報告。應包含各組生存期內(nèi)各評價指標的試驗結(jié)果及其分析，試驗組及對照組設備偏差、管理偏差，評價偏差對試驗結(jié)果的影響等。熱損傷報告應提供高質(zhì)量的彩色圖像，并應清楚標明損傷區(qū)域邊緣及測量方法。應分析結(jié)果匯總結(jié)論，并評價可操控性、安全性、有效性。

四、試驗報告

動物試驗報告應包括但不限于以下內(nèi)容：動物模型選擇依據(jù)、試驗的質(zhì)量保證聲明及相關證明資料、試驗目的、試驗計劃、試驗材料、試驗組及對照組（若有）情況、其他試驗用設備和機器及藥品情況、試驗結(jié)果及分析與結(jié)論。

試驗計劃中應詳述樣本量或動物的數(shù)量及分組，評價指標及評價標準。應對試驗環(huán)境、試驗步驟進行描述，明確試驗組準備、動物準備、手術方法、手術部位、術前準備等。應對手術過程進行詳細描述。

試驗結(jié)果描述應清晰，結(jié)論應明確。如，完成了***手術，未發(fā)生與器械相關的不良事件；這些結(jié)果顯示，采用***手術系統(tǒng)可以安全有效地完成***手術。

注冊申請人應當保證手術系統(tǒng)動物試驗數(shù)據(jù)的真實性和科學性負責，實施與質(zhì)量保證的具體要求應當符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質(zhì)量保證》中的要求。

五、參考文獻

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