附件：胱抑素C測定試劑（膠乳透射免疫比濁法）注冊技術審查指導原則（2017年第213號）.doc

胱抑素C測定試劑（膠乳透射免疫比濁法）
注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導技術審評部門對胱抑素C測定試劑（膠乳透射免疫比濁法）的技術審評工作，同時也為注冊申請人注冊申報資料的準備及撰寫提供參考。

本指導原則是對胱抑素C測定試劑（膠乳透射免疫比濁法）的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

胱抑素C測定試劑（膠乳透射免疫比濁法）是指基于透射免疫比濁法原理，利用半自動生化分析儀、全自動生化分析儀對人血清、血漿中的胱抑素C進行體外定量分析的試劑。

目前胱抑素C含量的測定方法主要是基于抗原抗體反應的免疫方法，如膠乳免疫比濁法、膠體金免疫比色法、單向免疫擴散法、酶聯(lián)免疫吸附法、放射免疫測定法、熒光免疫測定法等，免疫比濁法可分為透射免疫比濁法和散射免疫比濁法。其中透射免疫比濁法可適用于半自動生化分析儀、全自動生化分析儀，散射免疫比濁法需特定蛋白分析儀。

從方法學上講，本指導原則僅適用于膠乳透射免疫比濁法,不適用于散射免疫比濁法。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），胱抑素C測定試劑（免疫比濁法）管理類別為二類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、方法學特征、生物安全性評價、研究結果總結以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。相關描述應至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預期用途及輔助診斷的臨床適應證背景情況 

（1）胱抑素C的生物學特征、結構與功能、在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。

胱抑素C（Cystatin C, CysC）是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，也被稱為γ—微量蛋白及γ—后球蛋白，廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量為13.3KD，由122個氨基酸殘基組成，可由機體所有有核細胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定。循環(huán)血液中的Cys C能自由透過腎小球，在近曲小管幾乎全部被上皮細胞攝取并分解，尿中僅微量排出。Cys C水平不受性別、年齡、飲食等因素的影響，是一種反映腎小球濾過率（GFR）變化的理想內(nèi)源性標志物。

當腎功能受損時，Cys C在血液中的濃度隨腎小球濾過率變化而變化。腎衰時，腎小球濾過率下降，Cys C在血液中濃度可增加數(shù)倍甚至十數(shù)倍。

（2）與預期用途相關的臨床適應證背景情況，如臨床相關疾病的發(fā)生、實驗室診斷方法等。

腎小球濾過率（GFR）的評估在腎功能的監(jiān)測方面具有重要意義。

注：若注冊申報產(chǎn)品聲稱臨床意義超出此內(nèi)容范圍，應提供相關文獻或臨床研究依據(jù)。

CysC分子量較小，其測定方法主要基于免疫反應原理。隨著CysC在臨床上的應用，檢測它的方法也越來越多，按照原理大體上可分為二類：一類是非均相法如單向免疫擴散法（RID）、放射免疫測定法（RIA）、熒光免疫測定法（FIA）、酶聯(lián)免疫測定法（ELISA）；另一類是均相法如顆粒計數(shù)免疫測定法，顆粒增強透射免疫比濁法（PETIA），顆粒增強散射免疫比濁法（PENIT）。非均相法難于自動化，限制了CysC的臨床推廣應用，膠乳免疫測定是一種均相測定方法，在膠乳顆粒上包被抗體，與抗原結合時顆粒發(fā)生凝集，此方法易于自動化，已被廣泛應用于臨床。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術原理、主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過程及關鍵控制點，質(zhì)控品、校準品的制備方法及溯源情況。

3.有關生物安全性方面的說明

如果體外診斷試劑中的主要原材料采用各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，研究者應提供上述原材料有關生物安全性的說明。

4.有關產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價

5.參考文獻

6.其他

包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況，相關產(chǎn)品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標準及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品（如產(chǎn)品包含）、校準品（如產(chǎn)品包含）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料；校準品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實驗方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需提供）

產(chǎn)品的主要生產(chǎn)工藝可以用流程圖表示，明確關鍵工序和特殊工序，并簡單說明控制方法。確定反應溫度、時間、緩沖體系等的研究資料、確定樣本和試劑（盒）組分加樣量的研究資料。不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

（四）分析性能評估資料

申請人應提交產(chǎn)品研制階段對三批試劑進行的所有性能驗證的研究資料，對于每項分析性能的評價都應包括具體研究目的、實驗設計、研究方法、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法、可接受標準、研究結論等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現(xiàn)，包括實驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質(zhì)控品、臨床樣本來源等。

性能評估應至少包括空白吸光度、分析靈敏度、精密度、準確度、線性、分析特異性（抗干擾能力）等。

1.試劑空白吸光度

用生理鹽水作為樣本重復測定2次，記錄試劑參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點主波長下的吸光度值（A），結果均值應符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求。

2.分析靈敏度

測定已知濃度在（1.00±0.10）mg/L的樣本，記錄試劑規(guī)定參數(shù)的吸光度差值。換算為1.00mg/L的胱抑素C的吸光度差值，結果應符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求。

3.準確度

建議按如下優(yōu)先順序，同時結合申請人實際情況，采用如下方法之一對試劑準確度進行評價。

（1）相對偏差

根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)提供的試劑線性區(qū)間，將可用于評價常規(guī)方法的參考物質(zhì)作為樣本，按照待測試劑說明書的步驟進行檢測，每個樣品重復測定3次，測試結果記為（Mi），按公式（1）分別計算相對偏差（Bi），如果3次結果都符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求，即判為合格。如果大于等于2次的結果不符合，即判為不合格。如果有2次結果符合，1次結果不符合要求，則應重新連續(xù)測試20次，并分別按照公式（1）計算相對偏差，如果大于等于19次測試的結果符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求，即判為合格，準確度符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求。 

Bi=（Mi-T）/T×100%                     （1）        

式中： 

Bi—相對偏差； 

Mi—測量濃度； 

T—參考物質(zhì)標示值。 

（2）回收試驗

在人源樣品中加入一定體積由具有溯源性的參考物質(zhì)配制的標準溶液（標準溶液體積與人源性樣品體積比應不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標準溶液后樣品總濃度必須在試劑檢測線性區(qū)間內(nèi)）或純品，每個濃度重復檢測3次，按公式（2）計算回收率，結果應符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求。

R=[C×（V0+V）－C0×V0）] / （V×CS）×100%               （2）

式中：

R —回收率；

V —加入標準溶液的體積；

V0 —人源樣品的體積；

C —人源樣品加入標準溶液后的檢測濃度；

C0 —人源樣品的檢測濃度；

Cs —標準溶液的濃度。

（3）方法學比對

參照EP9—A2的方法，用不少于40個在檢測濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的已上市分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑操作方法及比對方法分別檢測。用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數(shù)（r）及醫(yī)學參考水平的相對偏差，結果應符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求。

在實施方法學比對前，確認兩者都分別符合各自相關的質(zhì)量標準或技術要求后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統(tǒng)計學分析。

4.精密度

測量精密度的評估方法包括重復性和批間差試驗，應至少包括兩個濃度水平的樣本，其中一個樣本濃度應在（1.00±0.10）mg/L樣本范圍內(nèi)，另一個樣本應為異常高值樣本。

（1）重復性 

在重復性條件下，對不同濃度的樣品分別重復測定10次，計算10次測定結果的平均值（）和標準差（SD），根據(jù)公式（3）得出變異系數(shù)（CV），結果均應符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求。 

式中： 

CV—變異系數(shù)； 

SD—10次測量結果的標準差； 

x—10次測量結果的平均值。 

（2）批間差 

分別用三個不同批號試劑，對不同濃度的樣品，分別重復測定3次，計算每個濃度樣本每批號3次測量結果的平均值（i，i=1、2、3），根據(jù)公式（4）、公式（5）計算批間相對極差（R），結果均應符合產(chǎn)品技術要求相應性能指標的要求。 

式中： 

5.線性

取接近測定范圍上限的高值（H）和接近下限的低值（L）樣本各一份，混合成至少6個稀釋濃度的樣本（xi），充分混勻，防止蒸發(fā)或其他改變。用試劑（盒）分別測試各稀釋濃度3次，然后分別計算每個稀釋濃度檢測結果的均值（yi），以xi為自變量，以yi為因變量求出線性回歸方程，按公式（6）計算線性回歸的相關系數(shù)（r）；同時將xi代入線性回歸方程，計算yi的估計值（yie），根據(jù)公式（7）和（8）計算線性絕對偏差或相對偏差（Ri），結果均應符合產(chǎn)品技術要求性能指標的要求。

建立試劑線性所用的樣本基質(zhì)應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。

6.分析特異性

（1）交叉反應：易產(chǎn)生交叉反應的其他抗原、抗體及嗜異性抗體等的驗證情況。

（2）干擾物質(zhì)：可采用回收試驗對樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結果的影響，如溶血、高脂、黃疸、類風濕因子、抗凝劑等干擾因子的研究，干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，結果應量化表示，禁用輕度、嚴重的模糊表述。

（3）藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

7.其他需注意問題

（1）申請人可建立自己的企業(yè)參考品，參考品來源應穩(wěn)定，并明確建立過程。

（2）如注冊申請中包括不同適用機型，需要提交在不同機型上進行上述項目評估的試驗資料及總結。

如注冊申請中包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行的上述項目評估的試驗資料及總結。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

分析性能評估報告應明確所用儀器設備型號、校準品、質(zhì)控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)批號等信息。

（3）校準品溯源及質(zhì)控品定值

校準品、質(zhì)控品應提供詳細的量值溯源資料。應參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑配套校準品定值及不確定度計算記錄。提供質(zhì)控品在所有適用機型上進行的定值資料。

（4）不同樣本類型研究

如產(chǎn)品聲稱的樣本類型包括血清和血漿樣本，則應對二者進行相關性研究以確認二者檢測結果是否完全一致或存在某種相關性（如系數(shù)關系）。對于血漿樣本，申請人應對不同的抗凝劑進行研究以確認最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結果。

（五）參考區(qū)間確定資料

應明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等，參考值范圍可參考文獻資料，但應當明確說明出處，并進行轉(zhuǎn)移驗證。驗證樣本數(shù)量應不低于120例。建議參考CLSI/NCCLS C28-A2。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者通常包括實時穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性（如有）、運輸穩(wěn)定性等。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結論，對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的性能檢測研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結果均應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

臨床評價資料應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）要求，同時資料的形式應符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床評價資料有關的規(guī)定。

根據(jù)《關于發(fā)布第三批免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第170號），胱抑素C測定試劑可免于進行臨床試驗，申請人可依照《總局關于發(fā)布免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）開展評價。申請人如無法按要求對“目錄”中產(chǎn)品進行臨床評價，應進行臨床試驗。

下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準上市的性能相近的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用擬申報產(chǎn)品與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床試驗機構的選擇

至少應當選定不少于2家（含2家）臨床試驗機構，臨床試驗機構實驗操作人員應有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，評價試劑和對比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床研究機構的方案設置應保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床研究機構的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時，應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。各研究單位選用的對比試劑及所用機型應保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。

試驗方案中還應明確兩種試劑檢測結果不一致的判定依據(jù)，以及結果不一致樣本復核的方法。

4.研究對象選擇

申請人或臨床研究者應根據(jù)產(chǎn)品臨床預期用途以及與該產(chǎn)品相關疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗的樣本量和樣本分布，在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統(tǒng)計學要求。各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡?？傮w樣本數(shù)不少于200例，建議異常值樣本數(shù)不少于總體樣本數(shù)的30%。

應明確樣本類型、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿樣本應明確抗凝劑的要求。

樣本中待測物濃度應能覆蓋評價試劑聲稱的線性范圍，且盡可能均勻分布。

如果評價試劑同時適用于血清或血漿樣本類型，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例血清或血漿同源樣本進行比對研究。

5.統(tǒng)計學分析

對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、等效性檢驗、Bland-Altman法、偏差分析等。對于對比實驗的等效性研究，建議統(tǒng)計學負責人結合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法檢測結果的差異無統(tǒng)計學意義。在臨床研究方案中應明確評價試劑與對比試劑是否等效的標準。相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數(shù)（r值）或決定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。

6.臨床試驗總結報告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

6.1臨床試驗總體設計及方案描述

6.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標準、不同人群的預期選擇例數(shù)及標準。

6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

6.1.4統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。

6.2具體的臨床試驗情況

6.2.1評價試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息。

6.2.2質(zhì)量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、準確度抽查結果評估。

6.2.3具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

6.3統(tǒng)計學分析

6.3.1數(shù)據(jù)預處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

6.3.2定量值相關性和一致性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是評價試劑結果，x是對比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是決定系數(shù)（通常免疫項目要求R2≥0.95），同時應給出b的95%置信區(qū)間。

建議給出評價試劑與對比試劑之間的差值（絕對偏倚/偏差）及比值（相對偏倚/偏差）散點圖并作出95%置信區(qū)間分析。

6.4討論和結論

對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

（八）生產(chǎn)及自檢記錄

提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復印件。

（九）產(chǎn)品風險分析資料

對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。應當符合相關行業(yè)標準YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。

（十）產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）以及《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定。該產(chǎn)品目前已有相應的行業(yè)標準發(fā)布，企業(yè)產(chǎn)品技術要求應至少不低于上述標準要求。如產(chǎn)品含有配套校準品或質(zhì)控品，還應包含對校準品或質(zhì)控品的相關要求。

產(chǎn)品技術要求應包含產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明、性能指標、檢驗方法和產(chǎn)品技術要求編號。產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明和性能指標的內(nèi)容應與其他注冊資料中的相應內(nèi)容保持一致。檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，對于尚無公認的或已頒布的標準檢驗方法，需與產(chǎn)品性能研究資料的內(nèi)容一致，并保證該方法具有可重現(xiàn)性和可操作性。

性能研究及產(chǎn)品技術要求研究適用的國家標準和行業(yè)標準清單見表1。

注：上述標準未標注年代號，申請人應參照最新版本；如有其他新的適用國家標準和行業(yè)標準，應參照。

（十一）產(chǎn)品注冊檢驗報告

首次申請注冊的胱抑素C測定試劑應該在具有相應醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構進行產(chǎn)品的注冊檢驗。

（十二）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準確理解和合理應用試驗結果的重要技術性文件。產(chǎn)品說明書的格式應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號）的要求。下面對胱抑素C測定試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）試劑名稱

試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：胱抑素C測定試劑（免疫比濁法）。

（2）英文名稱（如有）應當正確、完整，不宜只寫縮寫。

2.【包裝規(guī)格】

（1）包裝規(guī)格應明確裝量（如××mL；××人份）。

（2）與產(chǎn)品技術要求中所列的包裝規(guī)格一致。

3.【預期用途】

應至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑用于檢測人體血清或/和血漿樣本中胱抑素C的含量。

（2）胱抑素C含量異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋。

作為支持性資料，申請人應提供由臨床循證研究、教科書、臨床專著、核心期刊文獻或英文SCI文獻等有關臨床適應證背景的資料。

4.【檢驗原理】

應結合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示。

例如：利用抗原抗體反應，人血清或血漿中胱抑素C與其相應抗體致敏的膠乳顆粒在液相中相遇發(fā)生免疫反應，產(chǎn)生凝集，引起濁度上升。通過測定特定波長吸光度變化值，與同樣處理的校準品比較，即可計算出樣本中胱抑素C的濃度。

5.【主要組成成分】

（1）對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應列出此類試劑的名稱、醫(yī)療器械注冊證號或備案證號、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關信息。

（2）對于校準品（若配有）：注明校準品的定值及其溯源性，溯源性資料應寫明溯源的最高級別（應包括標準物質(zhì)或參考物質(zhì)的發(fā)布單位及編號）。

6.【儲存條件及有效期】

（1）對試劑的效期穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性（如有）、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準。

注：保存條件不應有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。 

7.【適用儀器】

（1）說明可適用的儀器，應寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評估資料一致。

（2）如不同包裝規(guī)格有與之特定對應的機型，應同時明確適用機型。

8.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：

樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長期）和運輸條件等?？煞癫捎酶嗡乜鼓獫{、檸檬酸鈉抗凝血漿、EDTA抗凝血漿。以上描述皆應與研究資料一致。

如樣本濃度超出線性范圍后，應明確最大可稀釋倍數(shù)，并提供相應的支持性研究資料。

9.【檢驗方法】

詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

（1）試劑配制方法、注意事項。

（2）試驗條件：溫度、時間、測定主/副波長、比色杯光徑、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項。

（3）校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。

（4）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控頻率等。 

（5）檢驗結果的計算：應明確檢驗結果的計算方法。

10.【參考區(qū)間】

應注明常用樣本類型及反應方式的正常參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結果的解釋】

說明可能對檢驗結果產(chǎn)生影響的因素，明確有可能存在的數(shù)值升高因素及數(shù)值降低因素，明確說明對何種條件下需要進行確認試驗，以及在確認試驗時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。

12.【檢驗方法的局限性】

說明試劑的檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結果要與臨床檢測、病史和其他檢測結果結合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標】

至少應詳述以下性能指標:

（1）試劑空白吸光度。

（2）分析靈敏度。

（3）準確度。

（4）精密度（重復性和批間差）。

（5）線性（線性相關系數(shù)和線性偏差）。

14.【注意事項】

應至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學成分應說明接觸人體后產(chǎn)生的不良影響后果及應急處理措施。

（2）采用不同方法學的試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋，建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告中注明所用試劑特征（如參考區(qū)間或方法學）。

（3）有關人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)校準品、質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已通過乙型肝炎表面抗原（HbsAg）、人類免疫缺陷病毒抗體（抗-HIV1/2）、丙型肝炎抗體（抗-HCV）等項目的檢測為陰性，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。提示對于潛在傳染源的處理方式。

（4）對于動物源性組分，應給出具有潛在感染性的警告。

（5）樣本：對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待。

（6）其他有關胱抑素C檢測的注意事項。

三、審查關注點

（一）關注產(chǎn)品預期用途有關的描述是否與臨床研究結論一致。臨床研究用對比試劑和第三方確認試劑的預期用途應與申請產(chǎn)品預期用途一致。申報樣本類型應在臨床研究中進行驗證。

（二）審查產(chǎn)品技術要求時應注意產(chǎn)品應符合YY/T 1255《免疫比濁法檢測試劑（盒）（透射法）》和YY/T 1230 《胱抑素C測定試劑（盒）》有關規(guī)定。

（三）說明書中預期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標、抗干擾能力等描述應分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結論相一致。

四、編寫單位

四川省食品藥品安全監(jiān)測及評審認證中心。