附件：一次性使用真空采血管產品注冊技術審查指導原則（食藥監(jiān)辦械函[2011]187號）.doc

一次性使用真空采血管產品注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導和規(guī)范第二類一次性使用真空采血管的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品的原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性做出系統評價。

本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是審評人員需密切關注相關法規(guī)的變化，以確認申報產品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導原則的適用范圍為《醫(yī)療器械分類目錄》中的靜脈血樣采集用真空采血管，類代號現為6841。

本指導原則不適用于裝有微生物培養(yǎng)基供檢驗菌血癥的真空采血瓶（瓶狀容器）。

二、技術審查要點

（一）產品名稱的要求

一次性使用真空采血管（以下簡稱真空采血管）的命名應以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產品分類目錄》中的產品名稱為依據。通用名稱為：一次性使用真空采血管。只要不發(fā)生誤解，也可使用其他等效的名稱。如：一次性使用真空靜脈血樣采集管、一次性使用負壓采血管等。

（二）產品的結構和組成

典型的真空采血管一般由采血容器（試管）、塞子、蓋子、標簽和添加劑（如果有）和附加物（如果有）組成（如圖1所示）。附錄1中分別對這些組成部分進行了介紹。

（三）產品的工作原理

真空采血管需與靜脈采血針配套使用, 見圖2。人體靜脈血液在真空采血管內部預形成的負壓作用下，通過采血針抽入血樣容器（血樣抽入的過程即是真空釋放的過程，抽入量與容器的規(guī)格和真空度有對應關系）。采血針一端刺入人體靜脈后，另一端插入真空采血管的膠塞。該端套有自密封橡膠套，在一次靜脈穿刺下，可以實現多管采集而不發(fā)生泄漏。

常見的采血針有硬連接式和軟連接式兩種。硬連接采血針的內腔體積很小，對采血體積的影響可以忽略，但發(fā)生逆流的機率相對要高一些，硬連接采血針需要與持針器配套使用。軟連接的采血針發(fā)生逆流的機率相對要小一些，但其內腔體積較大，會消耗一部分采血管的真空度，從而降低其采集量。

不同用途的采血管中含有不同的添加劑或附加物，其具體工作原理見附錄2。

（四）產品的作用機理

本產品作用機理與工作原理基本相同。

（五）產品應適用的相關標準

表1 相關產品標準

上述標準包括了注冊產品標準中經常涉及到的標準。有的制造商還會根據產品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品標準時與產品相關的國家、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確。可以通過對注冊產品標準中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。

其次對引用標準的采納情況進行審查。即，所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

注意“規(guī)范性引用文件”和編制說明的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產品的預期用途

真空采血管與一次性使用無菌靜脈血樣采集針配套使用，采集靜脈血樣進行臨床檢驗。含有不同添加劑或附加物的真空采血管用途有所不同，具體用途見附錄3。

（七）產品的主要風險

1.風險分析方法

（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下。

（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害；對于操作者的危害；對于環(huán)境的危害。

（3）風險形成的初始原因應包括：人為因素包括不合理的操作；產品結構的危害；原材料危害；綜合危害；環(huán)境條件等。

（4）風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性。

2.風險分析清單

真空采血管產品的風險管理報告應符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

（1）產品定性定量分析是否準確；

（2）危害分析是否全面；

（3）風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產生。

根據YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》對真空采血管已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，企業(yè)還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。產品主要風險見附錄4。

表2 產品的主要危害

（八）產品的主要技術性能指標

1．生產環(huán)境要求

采血管自末道清洗到裝入小包裝的生產過程應至少在30萬級凈化條件下進行。

2．YY 0314中對真空采血管的技術要求

YY 0314規(guī)定了可通過對產品檢驗來證實的產品技術指標得到滿足的要求。

主要包括以下要求：

公稱液體容量（抽吸體積）、刻度標志和充裝線（準確性）、設計（密封性）、結構（管塞強度、抗離心、外觀）、無菌狀態(tài)、添加劑、制造商提供的信息、采血管和添加劑的識別。

除此之外，對于采血管中的添加劑和附加物，還應檢驗下列項目：

a）促凝劑管：促凝效果、促凝劑的量；

b）分離膠管：分離膠重量、分離膠比重、分離效果；

c）分離膠和促凝劑管：分離膠和促凝劑重量、促凝效果、分離膠比重、分離效果。

（九） 產品的檢測要求

1．型式檢驗

（1）型式檢驗為除YY 0314中規(guī)定的適用性能外, 還應包括對添加劑和附加物(如果有)的檢驗。

（2）由于真空采血管中添加劑的多樣性和復雜性，YY 0314-2007未給出每種添加劑的測定方法，因此制造商需要根據所生產產品添加劑的種類建立檢驗方法。

（3）在標準沒有規(guī)定檢驗數量時，每種采血管各性能都隨機抽檢至少5支，應全部合格。否則，制造商應進行相應的改進，對于改進后重新生產的產品，應對全性能重新進行檢驗。

2. 出廠檢驗

在注冊標準中明確出廠檢驗項目和相應的抽樣方案，對于未設在出廠檢驗中的項目，應在標準編制說明中提供相應的說明和理由。對于不能在最終產品上進行或產品標準中沒有規(guī)定但又有必要控制的項目（如清洗、硅化量、添加劑裝量等質量控制指標），應考慮作為過程檢驗項目加以控制。

(十) 產品的臨床要求

1．如果真空采血管中使用的添加劑的種類和與血液混合的濃度在公認的范圍內（見YY 0314-2007附錄NC），不要求提供臨床試驗資料。

2． 不符合上述的, 應提供相應的臨床資料, 臨床資料的提供應符合國家有關規(guī)定。

應注意：適用于不同海拔高度的真空采血管，可能需要針對具體適用地的海拔高度開展“性能評價”，來確定在生產地的實際真空度。這項工作可在上市后開展，不視為“臨床試驗”。

（十一）該類產品的不良事件歷史記錄

據報道，1974年加拿大2個醫(yī)院發(fā)生了5例使用非無菌真空采血管血液逆流導致病人發(fā)生敗血癥的事件。

我國未見相關報道。

（十二）產品說明書、標簽和包裝標識

產品說明書、標簽和包裝的標識應符合YY0314中11章的要求。以下需要特別強調：

產品的警示應包括防逆流的警示說明。

還應包括以下方面的說明：

a) 適用的采血系統和采血方法的說明；

b) 添加劑符號和色標的說明；

c) 采血時防逆流的說明；

d) 添加劑與采集血液混合（機械和手工）的方法；

e) 如果用于檢驗血液中的某一物質，則采血管中該物質的限量應進行說明。

在YY0314中規(guī)定，在某些情況下標簽標上應標“性能評價”。當使用地區(qū)與生產地區(qū)具有不同海拔高度時，為了確定真空采血管在使用地所需抽吸體積對應于生產地的實際真空度，制造商應對此專門開展評價，在發(fā)往使用地的一定數量的評價樣品上給出的專門的標識。“性能評價”與上市前的“臨床試驗”是有區(qū)別的。

按產品說明書操作真空采血管時應做到：采血時對患者健康的危害為最小；在血樣采集、混合、化驗和后處理過程中，操作者和相關設備受血液病毒感染和污染的風險為最小；有利于無公害化處理。

（十三）注冊單元劃分的原則和實例

本類產品作為一個注冊單元，按裝有不同添加劑和附加物分為不同的規(guī)格。

如EDTA鹽可細分為EDTA鉀（2K、3K）鹽和EDTA鈉（2Na）鹽，每一種視為一個規(guī)格。

（十四）同一注冊單元中典型產品的確定原則和實例

每一規(guī)格任選一種公稱液體容量的產品作為典型產品。如可選公稱液體容量為2ml的肝素鈉采血管作為肝素鈉采血管的典型產品，也可選公稱液體容量為5ml的肝素鈉采血管作為肝素鈉采血管的典型產品。

三、審查關注點

（一）滅菌

盡管目前有很多醫(yī)療機構不要求采血管無菌供應，但注冊審評必須要求無菌供應（除非指定的采血針上有防逆流裝置），并達到我國相關法規(guī)對無菌醫(yī)療器械的生產要求，同時，還需關注所采用滅菌方法與產品的適宜性。

（二）添加劑

不同的添加劑決定了真空采血管不同的臨床使用，應對各種添加劑的配方、來源、裝量和混合方法等給予關注。

（三）防逆流

正確的使用方法對于采血中防逆流從而確保產品的安全使用至關重要，制造商普遍對防逆流的認識的不足。在審查制造商使用說明書中，不僅要關注是否有防逆流的說明，還要注意其說明是否確實能做到防逆流。

（四）對聲稱檢驗特定物質的采血管

對于聲稱檢驗血液中含有某類物質的采血管，應關注是否按YY 0314標準規(guī)定的要求，對采血管中本身所含有的這些物質的限量進行規(guī)定和控制。

（五）注冊產品標準

注冊產品標準應依據YY 0314編寫，并規(guī)定添加劑的技術要求。對于YY 0314中規(guī)定但產品不適用的要求，應在編制說明中給出不適用的說明。為了便于審評和修改，建議將添加劑的要求列在一個獨立的規(guī)范性附錄中。

（六）有效期的確定

采血管內部無菌及真空度的保持是確定其有效期的主要考慮因素。由于真空度的保持性沒有公認的加速試驗的方法，目前只能以實際時間數據為依據進行確定。

附錄1 產品主要組成部分介紹

1．采血容器（試管）

常見的采血容器材料有玻璃和PET（聚苯二甲酸乙二醇酯）兩種。玻璃容器應以制作分析玻璃儀器用優(yōu)質硅硼玻璃為材料，常由玻璃管加工而成。由于玻璃容器易碎，臨床上有較大的安全隱患。玻璃容器在生產中需要進行酸洗、堿洗和內部進行硅化處理，使其具有良好的化學惰性和生理惰性（以保證對血樣分析的準確性）。對清洗用水的質量和硅油的質量有較高的要求。據有關反映，玻璃管存在輻照后會變色等缺點。

PET容器因具有良好的疏水性，不易碎，使用安全，所以PET試管替代玻璃管將成為一種趨勢。PET材料由于具有好的耐輻射性，因此，能對抽真空后的采血管進行輻射滅菌。

2．塞子

為了保證采血管的真空度，不僅要求膠塞與試管間的配合要緊密，膠塞自身的氣密性也要好，藥用丁基橡膠是制作真空采血管塞子的首選。

塞子的結構及其與容器的配合尺寸對于抽真空工藝和真空的保持非常重要。塞子除了要求具備基本密封性以外，還要求不產生膠粉、易于穿刺、表面經過特殊的處理、避免相關物質和重金屬析出等特點。

塞子在正常生產和貯存中有兩個位置，第一個位置是“抽真空位”，塞子在此位置應確保不對采血管管口形成堵塞，第二個位置是在完成抽真空過程后被壓入到“密封位”。為了實現膠塞在這兩個位置的穩(wěn)定性和可靠性，有的塞子塞體的前半部開有小的構槽，以便于在抽真空位使管內部的空氣通過它抽出；有的塞子沒在專門設計排氣構槽，是通過蓋子和工裝的設計來達到兩個位置的轉換。

有的真空采血管沒有蓋子，這需用不同顏色的塞子作為色標指示。

3．蓋子

蓋子是套在瓶塞外面的塑料件，主要目的是：用不同的顏色區(qū)分不同的添加劑；蓋子中間留有供采血針穿刺的開口。

蓋子要確保有利于采血管的抽真空過程和封口過程，便于手工或機械將試管打開時不使內部的血樣濺出，并且不能使帶血的瓶口和塞子接觸到操作者的手和開啟設備，更不能將玻璃試管管口弄破。圖3示出了醫(yī)院使用的一種形式的開蓋機。

4．標簽

標簽提供了采血管正確使用的基本信息（如公稱容量、添加劑名稱和體積、刻度充裝線、無菌等信息）。常見的標簽是貼到試管上，貼簽要留出足夠的供觀察內裝物的空間，由于貼簽具有阻礙視線的缺陷，有的制造商使用透明標簽，以便于醫(yī)院再次貼標簽。

貼簽要求位置要準確，以保證其上的刻度能對采集血樣的體積的正確性給出基本的指示。

另外，標簽上也可通過用不同的顏色（與蓋子相同的顏色）來區(qū)分不同的添加劑。

5．添加劑

真管采血管中的添加劑主要包括抗凝劑和促凝劑等。YY 0314中提到供檢驗菌血癥的細菌培養(yǎng)基不適合于裝在真空采血管中。

添加劑可以幾種物理狀態(tài)供應，包括液體狀態(tài)（如檸檬酸磷酸鹽葡萄糖腺嘌呤、檸檬酸鈉）、溶液干燥物或冷凍干燥物（如EDTA鹽、肝素鋰、肝素鈉、氟化物/草酸鹽、氟化物/EDTA和氟化物/肝素）或粉狀。溶液狀態(tài)容易與血樣混合，由于含有水份，對血液具有一定的稀釋作用，有時可能會影響檢驗的準確性。干燥狀態(tài)的添加劑如果在試管內分布不均，大的結晶顆粒很可能不能在短時間內充分溶解于血樣，從而影響預期抗凝效果（會形成凝血塊堵塞檢驗儀器）。所以，用專用設備向容器內噴射霧化抗凝劑，使其均勻地分布于試管內壁，干燥后在管壁形成均勻的結晶體是一種理想的形式。

6．附加物

真管采血管中附加物是為了滿足某些特殊檢驗要求的分離膠或分離粒子等。

附錄2 不同添加劑（附加物）的作用原理

1.抗凝劑

（1） 乙二胺四乙酸（EDTA）鹽

EDTA有二鈉、二鉀和三鉀鹽。均可與鈣離子結合成螯合物，從而阻止血液凝固。EDTA鹽可經高溫烘干，抗凝作用不變，通常配成15g/L水溶液，每瓶0.4ml，干燥后可抗凝5ml血液。EDTA鹽對紅、白細胞形態(tài)影響很小，根據國際血液學標準委員會（International committee standard of hematology，ICSH）1993年文件建議，血細胞計數用EDTA二鉀作抗凝劑，用量為EDTA-K2·2H2O 1.5-2.2mg （4.45±0.85μmol）/ml血液。 EDTA-Na2與EDTA-K2對血細胞計數影響均較小，但二鈉溶解度明顯低于二鉀，有時影響抗凝效果，其他抗凝劑不適合于血細胞計數。

（2） 檸檬酸鈉（枸椽酸鈉）

檸檬酸鈉可與血中鈣離子形成可溶性螯合物，從而阻止血液凝固。
 檸檬酸鈉有Na3C6H5O7·2H2O和2Na3C6H5·11H2O等多種晶體。通常用前者配成109mmol/L(32g/L)水溶液（也有用106mmol/L濃度）、129mmol/L(35g/L)水溶液，與血液按1：9或1：4比例使用。檸檬酸鈉對凝血V因子有較好的保護作用，使其活性減緩，故常用于凝血象的檢查，也用于紅細胞沉降率的測定。

（3）草酸鹽

草酸鹽可與血中鈣離子生成草酸鈣沉淀，從而阻止血液凝固。草酸鈉通常用0.1mol/L濃度，與血液按1：9比例使用，過去主要用于凝血象檢查。實踐發(fā)現草酸鹽對凝血Ⅴ因子保護功能差，影響凝血酶原時間測定效果；另外由于草酸鹽與鈣結合形成沉淀物，會影響自動凝血儀的使用，因此，多數學者認為凝血象檢查選用檸檬酸鈉為抗凝劑更為適宜。

（4）肝素

肝素廣泛在于肺、肝、脾等幾乎所有組織和血管周圍肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中。肝素可加強抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）滅活絲氨酸蛋白酶，從而阻止凝血酶形成，并有阻止血小板聚集等多種抗凝作用。盡管肝素可以保持紅細胞的自然形態(tài)，但由于其常可引起白細胞聚集，使用涂片在羅氏染色時產生藍色背景，因此肝素抗凝血不適合全血液學一般檢查。肝素是紅細胞滲透性試驗理想的抗凝劑。

（5）氟化鈉

氟化鈉是一種弱效抗凝劑，一般常同草酸鉀合并使用，其比例為氟化鈉1份，草酸鉀3份。有良好的防止血糖降解作用，是血糖檢測的優(yōu)良保存劑。血糖酵解抑制劑主要是抑制參與糖酵解的酶的活性，其中抑制己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶這3種限速酶效果最佳。氟化鈉阻斷烯醇化酶，抑制甘油3磷酸脫氫酶的活性，使葡萄糖分解抑制。但不是抑制限速酶，故起效慢；而草酸鉀抑制丙酮酸激酶，采血后立即有效抗糖酵解，減少氟化物的用量。氟化鈉/草酸鉀類真空采血管一般用于血糖檢測，不能用于尿素酶法測定尿素，也不能用于檢測堿性磷酸酶和淀粉酶。

2．促凝劑

由于過去采血后血液自然凝固，分離血清時間長影響了分析儀的多種功能的充分發(fā)揮，為了檢測技術的快速化，往采血管中添加促凝劑縮短了血液凝固時間。血液促凝劑是為了臨床檢驗中快速分離血清標本而研制的促凝劑,一般常用促凝劑有SiO2、凝血酶、蛇毒等促凝成分, 經特殊加工制成粉劑，用定量噴霧器均勻噴在真空采血管內壁上, 達到快速促凝的目的。

3．分離膠

分離膠能夠將血液中的液體成分（血清）和固體成分（血細胞）徹底分開并積聚在試管中形成屏障。根據不同的使用目的，分離膠也可與促凝劑、肝素、EDTA鹽等搭配使用。

分離膠是由疏水有機化合物和硅石粉組成，具有觸變性的粘液膠體，其結構中含有大量氫鍵，由于氫鍵的締合作用形成網狀結構，在離心力的作用下網狀結構被破壞變?yōu)檎扯鹊偷牧黧w，當離心力消失后又重新形成網狀結構，這種性質被稱為觸變性（thixotropy）。即在溫度不變的情況下，對這種粘液膠體施加一定的機械力，可從高粘度的凝膠狀態(tài)變?yōu)榈驼扯鹊娜苣z狀態(tài)，如果機械力消失又恢復原來高粘度的凝膠狀態(tài)。觸變性是因為分離膠的結構內部含有大量氫鍵網狀結構之故。分離膠比重維持在1.05左右，血清比重約1.02，血細胞比重約1.08， 當分離膠與凝固后的血液在同一試管中離心時，由于對分離膠施加離心力而引起硅石凝聚體中的氫鏈網狀結構被破壞變成鏈狀結構，分離膠就成為粘度低的物質，比分離膠重的血塊就移到管的底部，分離膠發(fā)生返轉現象，形成管底部血塊/分離膠/血清三層。當離心機停止轉動失去離心力后，分離膠中硅石凝聚體的鏈狀粒子間再次由氫鍵構成網狀結構，恢復初始高粘度凝膠狀態(tài)，在血清中血塊間形成隔離層。

附錄3 含有不同添加劑（附加物）真空采血管的預期用途

1．無添加劑的真空管（血清管，標識Z，紅色）

采血管內壁經過硅化處理。利用血液自然凝固的原理使血液凝固，等血清自然析出后，離心使用。主要用于血清生化（肝功、腎功、心肌酶、淀粉酶等）、電解質（血清鉀、鈉、氯、鈣、磷等）、甲狀腺功能、艾滋病、腫瘤標志物、血清免疫學、藥物等檢測中。

2．促凝管

采血管內壁經過硅化處理，同時添加了促凝劑。促凝劑能激活纖維蛋白酶，使可溶性纖維蛋白變成不可溶性的纖維蛋白聚體，進而形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊，當想快點出檢驗結果時，可采用促凝管。一般用于急診生化。

3．含有分離膠及促凝劑的采血管（分離膠促凝管，標準中沒推薦色標, 通常用黃色）

采血管內壁經過硅化處理，并涂有促凝劑可加速血液的凝固，縮短檢驗時間。管內加有分離膠，分離膠與PET管具有很好的親和性，確實起到隔離作用，即使在普通離心機上，分離膠能將血液中的液體成分（血清）和固體成分（血細胞）徹底分開并積聚在試管中形成屏障。主要用于血清生化（肝功、腎功、心肌酶、淀粉酶等）、電解質（血清鉀、鈉、氯、鈣、磷等）、甲狀腺功能、艾滋病、腫瘤標志物、血清免疫學、藥物等檢測中。

4．管內含有抗凝劑的采血管

（1）含有肝素鈉或肝素鋰的采血管（肝素抗凝管，標識：NH或LH，綠色）

肝素是一種含有硫酸基團的粘多糖，帶有強大的負電荷，具有加強抗凝血酶Ⅲ滅活絲氨酸蛋白酶的作用，從而阻止凝血酶的形成，并有阻止血小板聚集等多種抗凝作用。肝素管一般用于急診生化及血流變的檢測，是電解質檢測的最佳選擇，檢驗血標本中的鈉離子時，不能使用肝素鈉，以免影響檢測結果。此外，因肝素會引起白細胞聚集，故不能用于白細胞計數和分類。

（2）含有乙二胺四乙酸鹽的采血管（EDTA鹽管，淡紫色）

乙二胺四乙酸是一種氨基多羧基酸，可以有效地鰲合血液中的鈣離子，鰲合鈣會將鈣從反應點移走來阻止和終止內源性或外源性凝血過程，從而防止血液凝固，與其他抗凝劑比較而言，其對血球的凝集及血細胞的形態(tài)影響較小，故通常使用EDTA鹽（2K、3K、2Na）作為抗凝劑。用于一般血液學檢查（血常規(guī)），不能用于血凝、微量元素及PCR檢查。

（3）含有檸檬酸鈉（枸椽酸鈉）的采血管（檸檬酸鈉1:9管，標識9NC, 淺藍色）

檸檬酸鈉通過作用于血樣中鈣離子與之鰲合而起抗凝作用，美國國家臨床實驗室標準化委員會（NCCLS）推薦為3.2％或3.8％，抗凝劑與血比例為1：9，主要用于凝血試驗（凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血酶時間、纖維蛋白原）。

（4）含有檸檬酸鈉的采血管（檸檬酸鈉1:4管，標識4NC, 黑色）

檸檬酸鈉的濃度為3.2％（0.109mol/L）和3.8％，其抗凝劑與血液的體積比為1：4，一般用于血沉檢測，抗凝劑比例過于偏高時，血液被稀釋，可使血沉加快。

（5）含有氟化鈉的采血管（氟化物管，標識FX、FE、FH，灰色）

氟化鈉是一種弱效抗凝劑，有良好的防止血糖降解作用，是血糖檢測的優(yōu)良保存劑，使用時應注意緩慢顛倒混勻。一般用于血糖檢測，不能用于尿素酶法測定尿素，也不能用于檢測堿性磷酸酶和淀粉酶的檢測。

附錄4 產品主要風險

1.關于非無菌使用的風險

（1）滅菌的必要性

YY 0314-2007中9.2規(guī)定：“如果容器在采集血樣時，容器內部與病人血流之間有直接接觸的可能，產品則必須是無菌的”。全國輸液器具標準化技術委員會對此統一給出明確解釋，真空采血管采集血樣時，容器內部與病人血流之間有直接接觸的可能，并明確給出了蒸汽滅菌（GB 18278）、環(huán)氧乙烷滅菌（GB 18279）和輻射滅菌（GB 18280）三種滅菌方法，供制造商從中選擇適宜的滅菌方法。

常見的包裝形式如圖5所示。一般每50支或100支采用一個無菌包裝為宜。這種包裝型式需要預先在包裝膜上打一些排氣孔眼，孔眼應打在側面，而不應打在封蓋的一面，以免外部灰塵通過孔眼污染膠塞。

（2）關于滅菌方法的選擇

常見的工業(yè)對醫(yī)療器械產品滅菌的方法有三種：蒸汽滅菌（GB 18278）、環(huán)氧乙烷滅菌（GB 18279）和輻射滅菌（GB 18280）。

由于射線束可通過分子間隙穿透玻璃、金屬和高分子等材料，所以輻射滅菌是目前國際上對真空采血管普遍采用的滅菌方法。

2.逆流的風險

無菌供應的真空采血管，在使用中應盡最大可能地避免逆流。即便是發(fā)生小量的逆流，也是病人所不期望的。所以應要求在使用說明書中有防逆流的警示。

3.抗凝劑對血液檢驗結果的影響

（1） EDTA-K2添加的均勻程度對血常規(guī)檢驗結果的影響很大

由于試管內進行了硅化處理，試管有著良好的疏水性，但這也為EDTA鹽在管內均勻分布帶來了困難。當手工向試管內添加EDTA-K2溶液然后干燥時，由于試管的疏水性，添加劑很難在管壁上形成均勻分布，干燥后的添加劑就會在試管底部、管口或其他部位形成塊狀結晶，使其溶解度大大的降低。大塊的EDTA-K2結晶由于不能在短時間內充分與血液接觸并溶于血標本，這樣就容易產生血小板聚集，白細胞分類結果不理想，甚至出現血標本部分凝固等。全血細胞分析所選用的EDTA-K2抗凝劑其最佳濃度為1.5～2.2mg/1ml全血。如EDTA-K2濃度太低，抗凝強度不夠，則出現血小板聚集現象；EDTA-K2濃度太高，尤其是有大塊的EDTA-K2結晶存在時，使局部的血細胞處于高滲狀態(tài)，此處細胞會出現暫時的收縮，這樣會導致白細胞分類結果不理想等。為了避免結晶聚集現象，一個理想的血常規(guī)真空采血管，EDTA-K2晶體應該是采用專用噴射設備將其非常細小均勻地噴布在試管內壁，然后干燥。這樣一旦血液進入試管，均勻分布的EDTA-K2就能迅速地跟血液充分混勻，從而杜絕了血常規(guī)結果因真空采血管的原因而出現異常的現象。

（2）真空采血管內的液體霉變

用于血凝和血沉的枸櫞酸鈉抗凝劑試管，生產時對環(huán)境及用于溶解的水要求相當高。如果產品不經滅菌或未達到預期的滅菌效果，或所用的溶解水純度沒達到要求等，生產出來的產品在一段時間后試管內的枸櫞酸鈉溶液會有絮狀物產生（霉菌生長），從而造成檢驗結果失真。更應注意的是，使用有霉變的采血管，一旦發(fā)生逆流，會危及患者生命。

4．采血量不準確或不足

（1）環(huán)境壓力導致采血量不準或不足

同一個真空采血管在高海拔地區(qū)使用時比在低海拔地區(qū)使用時采血體積要小，因此，采血管的使用說明中應有適用的海拔高度的說明，制造商應對真空采血管預期使用地區(qū)的適用性提供有支持性的驗證數據。

環(huán)境溫度對采血體積也有一定的影響，應在說明書中對使用和貯存環(huán)境有所要求。

（2）采血器材導致采血量不足

靜脈采血管適用的靜脈采血針有兩種，見圖2。出于減少發(fā)生逆流的機率或受習慣的影響，我國更習慣于采用軟連接式的采血針，但這種針因有較大內腔體積，這會消耗一部分真空度，使得采血體積比預期的量要少一些。出于這一考慮，我國采血針標準規(guī)定了軟管的上限要求，并沒有從防逆流的角度考慮給出軟管的下限要求。

（3）預抽真空不準確或泄漏導致采血量不準確

采血管內的真空度是否準確，是采血量是否準確的前提。生產中真空度不準確，或在貯存期內因泄漏使得真空度釋放，都會造成抽血體積不足或不準。

分離膠加入后膠內會積有一些氣泡，抽真空過程中不能將氣泡抽出，抽真空后氣泡一旦釋出膠外會影響真空度。一般需通過離心和靜置將其排出，然后再抽真空。

5．不正常使用帶來的風險

受傳統習慣的影響，有不少醫(yī)院習慣用注射器采血，然后再注射到真空采血管中，這種操作過程不僅對“真空”是一種浪費，也不安全，用手將使用后的采血針向容器塞子上穿刺是安全操作規(guī)范所不允許的，這樣操作有注射針有意外刺傷持采血管的手從而感染上血液中可能攜帶的病毒的風險。

玻璃制造的真空采血管有意外破裂造成手部受傷也屬于這類風險。

建議制造商在使用說明書中對此有所警示。

6．損壞精密醫(yī)學儀器的風險

低質或劣質的真空采血管不僅會造成檢測結果失真，還會對精密醫(yī)學儀器帶來損壞。鈉鈣玻璃制造的采血管，易發(fā)生水解而產生脫落或生產中引入的外來雜物等，都會堵塞甚至會損壞精密的檢驗儀器。

分離膠促凝管是醫(yī)院中真空管使用最普遍的一種，但要做好這種采血管也不容易。臨床中常將采集好含分離膠的血標本管放在水溫箱里，溫度調到38℃～39℃，待血標本充分凝固后，離心，然后檢查血清中是否有油滴產生。油滴可對生化儀探針造成致命的堵塞，已有許多關于這方面的報道。

另外值得一提的是包括國外真空管知名公司在內都申明血凝管或促凝劑分離膠在采集血標本放置半個小時后離心，這樣能很大程度上確保結果的準確性。

7．污染的風險

采血管如果不在凈化條件下生產，或環(huán)境沒有得到有效控制、生產環(huán)境中引入微粒污染和細菌內毒素都會對檢驗結果帶來嚴重影響。

抗凝類添加劑和促凝類添加劑的臨床作用是截然相反的，如果兩者之間形成交叉污染就會對臨床檢驗帶來嚴重影響。宜采用有效的隔離體將兩類采血管的生產隔開，更不能共用一條生產線。

一次性使用真空采血管產品注冊技術審查指導原則
編制說明

一、指導原則編寫的目的

本指導原則主要用于指導和規(guī)范醫(yī)療器械注冊審查人員對注冊產品的技術審評。

本指導原則旨在幫助審評人員理解和掌握產品原理、結構、主要性能、預期用途等內容，同時讓審查人員在產品注冊技術審評時統一基本的尺度，以確保上市產品的安全、有效。

二、指導原則編寫的依據

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）

（四）《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（局令第10號）

（五）關于印發(fā)《境內第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（ 國食藥監(jiān)械[2005]73號）

（六）國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的其他規(guī)范性文件

（七）YY0314-2007《一次性使用人體靜脈血樣采集容器》

三、指導原則編寫格式

本指導原則正文的層次和目錄遵從國家食品藥品監(jiān)督管理局在注冊工作會議中給出的具體要求。

本指導原則的語言表述采取提示方式，以利于審評人員直入審查內容。

四、指導原則中部分具體內容的編寫考慮

本指導原則從以下方面進行了重點編寫：

1．產品的基本組成及使用說明；

2．產品的主要風險；

3．產品的生產的基礎知識。

考慮審評人員知識盲點主要是在添加劑和滅菌這兩個方面，因此在這方面以“科普”的形式給予了重點編寫。期望審評人員能夠通過閱讀本指南，對添加劑、產品的風險、滅菌等有一個基本的了解，從而能對其審評工作提供指導。像這樣以“科普”的形式編寫，其有效性一般不會受YY 0314和其他相關標準如（YY/T 0316風險分析）未來版本標準修訂的影響。

五、指導原則編寫人員

本指導原則的編寫成員由山東省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產品注冊技術審評人員、行政審批人員、國家食品藥品監(jiān)督管理局濟南醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗中心專家、真空采血管生產廠家代表、臨床專家共同組成，充分收集各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，盡量保證指導原則正確、全面、實用。