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生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架動物實驗指導(dǎo)原則
（2020年第48號）

為了進一步規(guī)范生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架（下簡稱生物可吸收支架）產(chǎn)品動物實驗研究，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時申報資料的準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對生物可吸收支架產(chǎn)品動物實驗研究的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對研究內(nèi)容進行充實和細化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的動物實驗研究及注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時申報資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門，該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及注冊申請人對該類產(chǎn)品申報資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及生物可吸收支架技術(shù)和介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于平臺為高分子材料的生物可吸收支架的動物實驗研究。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細胞或基因治療成分、單克隆抗體等）以及其他生物可吸收材料支架平臺如鎂合金或鐵合金等制成的支架，可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容開展動物實驗。

本原則不替代GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等醫(yī)療器械生物學(xué)評價相關(guān)的技術(shù)文件。如通過動物實驗方式評價醫(yī)療器械的生物相容性，亦應(yīng)符合GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等生物學(xué)評價相關(guān)技術(shù)文件。

二、動物實驗研究

本指導(dǎo)原則中動物實驗研究主要是為了初步評價生物可吸收支架可行性和安全性。

對于生物可吸收支架，預(yù)期產(chǎn)品的降解周期同組織修復(fù)時間一致，且應(yīng)維持滿足臨床應(yīng)用的機械性能；同以持久性金屬支架為平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架相比，除應(yīng)完成常規(guī)的動物實驗研究外，還應(yīng)重點對產(chǎn)品在體內(nèi)的降解特征及機械性能變化特征進行系統(tǒng)的研究。

（一）常規(guī)動物實驗研究

一般情況下，冠狀動脈藥物洗脫支架的常規(guī)動物實驗包括動物實驗安全性研究、體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)和體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。生物可吸收支架的輸送性能、系統(tǒng)毒性、局部毒性、藥物劑量篩選、載體聚合物配方和涂層厚度、藥物釋放/藥代動力學(xué)等研究可參考《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第21號）和《醫(yī)療器械動物實驗研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）開展，同時需考慮平臺降解特性對于研究過程的影響，如在6個月隨訪時間基礎(chǔ)上進一步延長觀察時間等。

（二）體內(nèi)降解動物實驗研究

體內(nèi)降解動物實驗研究可與常規(guī)動物實驗研究合并開展。在開展體內(nèi)降解動物實驗研究時，建議考慮以下因素（包括但不限于）：

1. 實驗動物模型的選擇

由于代謝、循環(huán)、植入部位、體溫等因素均可能會影響產(chǎn)品的降解行為，且動物和人體血管對支架植入應(yīng)答存在差異，因此建議注冊申請人應(yīng)詳細說明選擇實驗動物模型的依據(jù)。實驗動物數(shù)量應(yīng)保證結(jié)果具有可靠性，并結(jié)合統(tǒng)計學(xué)考慮。如選擇的實驗動物模型對于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全性分析具有局限性，應(yīng)對研究結(jié)果的影響進行詳細說明。

在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，為降低注冊申請人研究負擔(dān)，可選擇小的實驗動物模型（如兔、大鼠）。如注冊申請人已有上述情形的初步研究或證據(jù)時，也可直接開展大動物研究。

由于血管尺寸、解剖學(xué)特征、新生內(nèi)膜生長與人體冠狀動脈相近，豬模型已經(jīng)廣泛應(yīng)用于冠狀動脈藥物洗脫支架的研究。建議在完成早期的動物實驗研究后，采用豬冠狀動脈植入模型，進一步對該類產(chǎn)品的降解周期、機械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)進行研究。

2. 動物實驗持續(xù)時間

建議根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期降解周期選擇研究持續(xù)時間，且應(yīng)有合理的依據(jù)。動物實驗應(yīng)能觀察到產(chǎn)品降解特征且應(yīng)觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收，并且產(chǎn)品對靶血管及其他組織（如適用）的影響達到穩(wěn)定狀態(tài)。在研究中應(yīng)選擇多個觀察時間點，其設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)。

由于實驗動物模型和人體之間損傷和愈合應(yīng)答的差異，以及不同藥物洗脫支架系統(tǒng)設(shè)計存在的差異性，因此本指導(dǎo)原則未明確推薦用于評估晚期效果及降解特征的最終觀察時間點。

3. 評價標(biāo)準(zhǔn)

推薦術(shù)前影像學(xué)評估，以植入適當(dāng)直徑的支架，避免尺寸不當(dāng)引起的過度血管損傷或貼壁不良。推薦術(shù)后進行影像學(xué)評估如光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查，表征產(chǎn)品的降解特征，如注冊申請人宣稱支架吸收后可恢復(fù)靶血管生理功能，建議進行血管功能如舒縮功能等評價。

在動物實驗中，應(yīng)對實驗動物進行完整的尸檢，包括大體和詳細的組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)檢查宜包括靶血管、遠端心肌組織、重要臟器（如腎臟、肝臟、肺臟）等，其中靶血管部位的評估指標(biāo)至少包括：（1）新生內(nèi)膜的形態(tài)特征和新生內(nèi)膜覆蓋支架支柱的程度；（2）內(nèi)皮化的程度；（3）中膜和外膜的改變；（4）血管壁結(jié)構(gòu)完整性；（5）新生內(nèi)膜、中膜和外膜中炎癥反應(yīng)和纖維化；（6）支架降解等。

建議對產(chǎn)品置入動物體內(nèi)后的降解特征如分子量降低、分子量分布變化情況、質(zhì)量損失、機械力學(xué)變化（如徑向支撐力）情況進行評價，機械力學(xué)變化應(yīng)能滿足臨床使用需求。

動物實驗研究中，建議對任何臨床相關(guān)的安全性事件進行觀察，如血栓形成、心肌梗死、動脈瘤、穿孔等。

4. 其他

（1）動物實驗中受試器械應(yīng)具有典型性，應(yīng)可評估申報產(chǎn)品的可行性、安全性。

（2）動物實驗中宜結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計及實驗?zāi)康膩碓O(shè)置合理的對照品。

（3）動物實驗宜有多個觀察時間點，每一觀察點的實驗動物數(shù)量均應(yīng)保證實驗結(jié)果具有可靠性，受試器械組每一觀察點通常包括至少6只可評價的實驗動物。另一方面，建議預(yù)估動物實驗數(shù)量時，考慮因各種原因?qū)е聦嶒瀯游镞^早死亡的情況。

（4）動物實驗中如發(fā)生動物死亡，應(yīng)詳細分析死亡的原因，分析同器械相關(guān)性。

（5）動物實驗結(jié)果能夠充分地說明產(chǎn)品的安全性和初步可行性時，方能開展首次人體試驗。在開展臨床試驗的同時需繼續(xù)完成動物實驗，直至觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收。

三、其他

為保證動物實驗結(jié)果真實、可靠，應(yīng)使用質(zhì)量合格的實驗動物或檢疫合格的實驗用動物。建議在具備動物實驗資質(zhì)（如有關(guān)部門頒發(fā)的動物實驗資格證明文件）的機構(gòu)開展動物實驗。

動物實驗應(yīng)嚴(yán)格按照研究方案和相應(yīng)的操作規(guī)范，記錄實驗產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時、直接、準(zhǔn)確、清晰和不易消除。實驗記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數(shù)據(jù)需要修改時，應(yīng)當(dāng)保持原記錄清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者簽名。電子數(shù)據(jù)的生成、修改也應(yīng)當(dāng)符合以上要求，同時保證電子數(shù)據(jù)具有完整的稽查軌跡和電子簽名。動物實驗記錄、數(shù)據(jù)的完整性和可追溯性需得到保證。

動物實驗實施過程中發(fā)生的任何偏離實驗方案和操作規(guī)范的情況，都應(yīng)當(dāng)及時記錄并報告研究負責(zé)人，在多場所研究的情況下還應(yīng)當(dāng)報告給負責(zé)相關(guān)實驗的主要研究者。研究負責(zé)人或者主要研究者應(yīng)當(dāng)評估對研究數(shù)據(jù)的可靠性造成的影響，必要時采取糾正措施。

四、參考文獻

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. 《ASTM-FDA Workshopon Absorbable MedicalDevices: Lessons Learnedfrom Correlations ofBench Testing andClinical Performance》

4. 《General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices》（美國FDA）

5. 《Biomaterials Science-An Introduction to Materials in Medicine》

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責(zé)解釋。