附件：義齒制作用合金產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2013年第8號）.doc

義齒制作用合金產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2013年第8號）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范義齒制作用合金產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機(jī)理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認(rèn)識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的，因此，審評人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)技術(shù)的最新進(jìn)展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認(rèn)申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于義齒制作用合金。

本指導(dǎo)原則所稱的義齒制作用合金屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中6863-7金屬、陶瓷類義齒材料，管理類別為Ⅱ類。

本指導(dǎo)原則不適用于牙科銀汞合金、牙科種植體合金、牙科種植體基臺合金、牙科焊接合金、正畸用金屬合金、牙科器械用合金。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一） 產(chǎn)品名稱的要求

義齒制作用合金的命名應(yīng)至少包含產(chǎn)品的主要成分和功能，對于制作工藝、產(chǎn)品形態(tài)等不作強(qiáng)行規(guī)定。例如：鎳鉻烤瓷合金、鈷鉻支架合金、鑄造金鈀烤瓷合金、鑄造鎳鉻冠橋合金、鈷鉻烤瓷合金、鈷鉻烤瓷合金粉（燒結(jié)用）等。

（二） 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

應(yīng)標(biāo)明質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于1.0%的合金元素名稱（或符號）。例如：鎳鉻烤瓷合金主要由鎳（Ni）、鉻（Cr）、鉬（Mo）、硅（Si）元素組成，并含少量的錳（Mn）、鐵（Fe）、鎵（Ga）。

（三）產(chǎn)品的工作原理

利用金屬良好的機(jī)械性能、化學(xué)穩(wěn)定性、物理性能、加工性能，產(chǎn)品經(jīng)過鑄造、切削、燒結(jié)、烤瓷等工藝制成定制式義齒。

（四）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常引用到的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)允許企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和用途，引用適宜的其他國際標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進(jìn)行。首先對引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來進(jìn)行審查。此時，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。

其次對引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

（五）產(chǎn)品的預(yù)期用途

在本指導(dǎo)原則中，依據(jù)機(jī)械性能（見下表3）將金屬材料分為6種類型，這6種類型金屬材料的預(yù)期用途舉例如下：

—0型：用于承受低應(yīng)力的單牙固定修復(fù)體，如小貼面單面嵌體、貼面冠。

注：用電解成型法或燒結(jié)法制作金屬烤瓷冠用的金屬材料屬于0型。

—1型：用于承受低應(yīng)力的單牙固定修復(fù)體，如有貼面或無貼面的單面嵌體、貼面冠。

—2型：用于單牙固定修復(fù)體，如冠和嵌體（不限制表面數(shù)量）。

—3型：用于多單位固定修復(fù)體，如橋。

—4型：用于承受極高應(yīng)力的附有薄型部件的修復(fù)體，如可摘局部義齒、卡環(huán)、薄貼面冠、跨度大或橫截面小的橋體、桿、附著體以及種植體的上部結(jié)構(gòu)。

—5型：用于需要高硬度和高強(qiáng)度的修復(fù)體，如薄的可摘局部義齒、橫截面小的部位、卡環(huán)。

（六）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

義齒制作用合金應(yīng)符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

1.產(chǎn)品定性定量分析是否準(zhǔn)確；

2.危害分析是否全面；

3.風(fēng)險可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316-2008附錄E列舉了“義齒制作用合金”可能存在的危害分析見下表2，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2 危害分析舉例

（七）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)

本章給出義齒制作用合金產(chǎn)品需要考慮的基本技術(shù)性能指標(biāo)，企業(yè)可參考相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)和用途制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。如國家標(biāo)準(zhǔn)中有不適用條款，企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中必須說明理由。

1.外觀尺寸：應(yīng)明確產(chǎn)品外觀尺寸要求。

2.化學(xué)成分：

（1）主要元素：至少標(biāo)明大于1.0%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的成分含量，精確至0.1%。0.1%～1.0%之間的成分需標(biāo)出名稱或符號。

（2）允許成分偏差：貴金屬及銀合金中每種成分含量與標(biāo)明值偏差不大于0.5%。非貴金屬含量大于20%的成分與標(biāo)明值偏差不大于2.0%，1.0%～20%的成分與標(biāo)明值偏差不大于1.0%。

（3）有害元素：鈹≤0.02%，鎘≤0.02%，另外鎳＞0.1%需要指出含量，精確至0.1%。

3.機(jī)械性能：

（1）金屬材料的機(jī)械性能要求：見下表3。

表3 金屬材料的機(jī)械性能

（2）金瓷結(jié)合強(qiáng)度：生物材料與至少一種指定陶瓷的分離/斷裂起始強(qiáng)度應(yīng)大于25Mpa（此要求僅適用于金屬-烤瓷修復(fù)體用金屬材料）。

4.物理性能：

（1）密度：與標(biāo)明值偏差不大于±5%。

（2）固相線和液相線溫度或熔點(diǎn)：1200℃以上，與標(biāo)明值偏差不大于±50℃，1200℃以下，與標(biāo)明值偏差不大于±20℃。

（3）維氏硬度：與標(biāo)明值偏差不大于±10%。

（4）線脹系數(shù)：與標(biāo)明值偏差不大于0.5×10-6K-1（此要求僅適用于金屬-烤瓷修復(fù)體用金屬材料）。

5.化學(xué)性能：

（1）耐腐蝕性：金屬材料在（37±1）℃、（7.0±0.1）d釋放到指定溶液中的總金屬離子不超過200μg/cm2。

（2）抗晦暗：暴露到指定的晦暗環(huán)境，如僅有極輕微的顏色改變，并輕輕擦刷即可很容易地除去合金上的銹蝕物，則產(chǎn)品可以描述為“抗晦暗”。

6.生物相容性：

按YY/T 0268-2008《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗》要求進(jìn)行。一般要求評價產(chǎn)品的：

（1）細(xì)胞毒性

（2）口腔粘膜刺激性（或皮內(nèi)反應(yīng)）

（3）急性全身毒性（經(jīng)口途徑）

（4）遲發(fā)型超敏反應(yīng)

（5）亞慢性（亞急性）全身毒性（經(jīng)口途徑）（暫不對貴金屬合金提出此要求）

（6）遺傳毒性

（八）產(chǎn)品的檢測要求

產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。

1.出廠檢驗：出廠檢驗項目至少應(yīng)包括上述主要技術(shù)指標(biāo)中的1、2、4（1）、4（3）四項。

2.型式檢驗：型式檢驗由有資質(zhì)的檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行。型式檢驗時，按相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行，所有適用條款應(yīng)全部合格。

3.試驗方法

3.1 外觀尺寸

用游標(biāo)卡尺、千分尺或其他通用量具進(jìn)行測量。

3.2 化學(xué)成分

化學(xué)成分按GB/T 15072.1—20 貴金屬合金化學(xué)分析方法進(jìn)行試驗或使用標(biāo)準(zhǔn)分析方法（EDS、AAS、ICP-AES/MS、ICP-AOS/MS）進(jìn)行試驗。

3.3 機(jī)械性能

（1）金屬材料的機(jī)械性能：

按照圖1制備6個標(biāo)準(zhǔn)試樣進(jìn)行試驗，制備試樣時需要避免熱縮孔等缺陷。對于明顯離群數(shù)據(jù)，應(yīng)判斷是否為試樣的缺陷導(dǎo)致。使用萬能力學(xué)性能試驗機(jī)，以（1.5±0.5）mm/min的十字頭速率對樣品施加載荷，直到樣品斷裂，用機(jī)械引伸計或激光引伸計測試并計算0.2%規(guī)定非比例延伸強(qiáng)度。

在試驗中斷裂的同一樣品上測定斷裂延伸率。

采用力學(xué)試驗的試件，方法同0.2%非比例延伸極限強(qiáng)度。根據(jù)引伸計的延伸記錄和試驗機(jī)的應(yīng)力記錄計算出彈性模量。

若4個或4個以上試樣符合要求，計算這些試樣的平均值，作為這些試樣的0.2%規(guī)定非比例延伸強(qiáng)度。

若符合要求的試樣少于4個，應(yīng)重新進(jìn)行試驗。

若在重新試驗中，符合要求的試樣仍少于4個，則該金屬材料此項不合格。

（2）金瓷結(jié)合強(qiáng)度：

按廠家提供的制作金屬-烤瓷修復(fù)體的金屬基體的加工程序說明書制備6個合金/金屬試樣，尺寸為（25±1）mm×（3±0.1）mm×（0.5±0.05）mm。按說明書對試樣進(jìn)行預(yù)處理；然后再按廠家說明書，將遮色底瓷對稱地涂覆在每個金屬試樣的3mm寬的一側(cè)表面上，遮色底瓷長（8±0.1）mm；在每個試樣上再涂覆牙本質(zhì)瓷，使燒結(jié)后烤瓷的總厚度為（1.1±0.1）mm，陶瓷的形狀為長方形。然后按說明書對每個試樣進(jìn)行上釉燒結(jié)。

圖2 金屬-烤瓷試樣示意圖

將燒結(jié)完成的試樣放在萬能力學(xué)性能試驗機(jī)上（兩支點(diǎn)間距離20mm，壓頭刃口曲率半徑1.0mm），試樣的烤瓷面對稱地位于加荷面的反面。以（1.5±0.5）mm/min的恒定速率施力，記錄力值，直至斷裂。測量6個試樣中每個試樣的烤瓷層的一端發(fā)生剝離時的斷裂力Ffail（N）。若試樣是從烤瓷層的中間開裂，則應(yīng)舍棄該試樣，重新制備試樣并試驗，直至完成6個試樣的測試。

斷裂力Ffail得乘以一個常數(shù)k，常數(shù)k能從圖3中找到。常數(shù)k是金屬底層d_M（0.5±0.05）mm厚度的函數(shù)，即使用的金屬材料的楊氏模數(shù)Em的值。

為了從某一厚度d_M找k的值，首先對適當(dāng)?shù)腅M值選擇曲線，然后從厚度d_M選擇的曲線找到k的值。

圖3 確定作為金屬基體厚度d_M和金屬材料楊氏模量E_M的函數(shù)的系數(shù)k的曲線圖

剝離/初始斷裂強(qiáng)度τb使用公式計算：τb=k. F_fail

如果4個或4個以上的樣品能滿足要求，金屬-陶瓷體系通過測試。

如果少于4個樣品能滿足要求，重新試驗。

如果再一次少于4個樣品能滿足要求，那么金屬-陶瓷體系沒有通過測試。

3.4 物理性能

（1）密度：

按照GB/T1423-1996《貴金屬及其合金密度的測試方法》或GB/T 3850-1983 《致密燒結(jié)金屬材料與硬質(zhì)合金密度測定方法》或其他標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行試驗。

（2）固相線和液相線溫度或熔點(diǎn)：

按照GB/T 1425-1996 《貴金屬及其合金熔化溫度范圍的測定 熱分析試驗方法》進(jìn)行試驗；或采用冷卻曲線法、差熱分析（DTA）或其他精度為10℃的方法進(jìn)行試驗。

對于鈦和其他純金屬，可采用熔點(diǎn)、線熱膨脹和密度的受控文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

（3）維氏硬度：

維氏硬度按照GB/T 4340.1-2009《金屬材料 維氏硬度試驗 第1部分：試驗方法》進(jìn)行試驗。

（4）線脹系數(shù)：

按加工說明書，制備2個金屬試樣，試樣為棒狀或條狀，橫截面積約30 mm2~65mm2（例如長20mm ~25mm，直徑為6mm~8mm的圓柱或截面邊長為8mm的矩形試樣），磨平試樣的兩端，兩端互相平行并垂直于試樣的中軸。

分別制備4個遮色底瓷、4個牙本質(zhì)瓷和4個牙釉質(zhì)瓷試樣。其中，每種瓷粉的2個試樣在真空下燒結(jié)1次，再在大氣壓力下的空氣中燒結(jié)1次。每種瓷粉的另外2個試樣在真空中燒結(jié)3次，在大氣壓力下的空氣中再燒結(jié)1次。

用熱膨脹儀分別測量每個試樣，熱膨脹儀以5℃/min的升溫速率加熱，直至達(dá)到軟化點(diǎn)溫度。從測量得到的繪圖曲線或膨脹-溫度曲線的記錄值確定每個樣品從25℃到500℃之間的線脹系數(shù)。

計算并報告金屬材料在25℃~500℃之間的線脹系數(shù)α_25℃~500℃的平均值和分別經(jīng)2次燒結(jié)和4次燒結(jié)的陶瓷在25℃~500℃之間的線脹系數(shù)α_25℃~500℃的平均值。精確到0.1×10^-6/K。

對于鈦和其他純金屬，可采用線熱膨脹的受控文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

3.5 化學(xué)性能

（1）耐腐蝕性：

按照YY/T 0528-2009《牙科金屬材料腐蝕試驗方法》進(jìn)行試驗。

（2）抗晦暗：

暴露到試驗的晦暗環(huán)境后，如果僅有極輕微的顏色改變，并經(jīng)輕輕地擦刷即可很容易地去除合金上的銹蝕物，則產(chǎn)品具有抗晦暗性。

按說明書制備2個抗晦暗試驗樣品，直徑約為10mm，至少0.5mm厚；對試樣用標(biāo)準(zhǔn)金相制樣方法磨樣和拋光；在乙醇中超聲波清洗樣品2min，用水漂洗樣品，并用無油無水空氣吹干。在溫度為（23±2）℃將試樣夾持在能每分鐘將樣品浸入抗晦暗試驗溶液中10~15s的裝置上，在容器中放入用分析純的水和硫化鈉現(xiàn)配制的0.1mol/L的硫化鈉溶液，將樣品浸沒。開啟試樣裝置，試驗持續(xù)（72±2）h。分別在（24±1）h和（48±1）h更換試驗溶液，在（72±2）h從浸泡裝置中取出樣品，用水徹底清洗樣品，把樣品浸泡在乙醇中，然后取出用無油無水的空氣吹干。

在正?；驘o放大作用的矯正視力、至少1000lx的光照度和不超過25cm的距離下目視檢查，比較經(jīng)試驗和未經(jīng)試驗樣品表面的損蝕差別。

3.6生物相容性

依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0268-2008的規(guī)定按照附錄A中表面接觸器械C類選擇試驗項目進(jìn)行生物學(xué)評價。

（1）細(xì)胞毒性試驗：

按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.5-2003 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗》或YY/T 0127.9-2009 《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2單元：試驗方法 細(xì)胞毒性試驗》：瓊脂擴(kuò)散法及濾膜擴(kuò)散法進(jìn)行試驗。

（2）口腔粘膜刺激性（或皮內(nèi)反應(yīng)）試驗：

口腔粘膜刺激性按照標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0127.13-2009 《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2單元：試驗方法 口腔粘膜刺激試驗》進(jìn)行試驗。

皮內(nèi)反應(yīng)試驗按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.10-2005 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗》進(jìn)行試驗。

（3）急性全身毒性（經(jīng)口途徑）試驗：

按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.11-2011 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分：全身毒性試驗》進(jìn)行試驗。

（4）遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗：

按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.10-2005 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗》進(jìn)行試驗。

（5）亞慢性（亞急性）全身毒性（經(jīng)口途徑）試驗（暫不對貴金屬合金提出此要求）：

按照標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0127.15-2009 《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2單元：試驗方法 亞急性和亞慢性全身毒性試驗：經(jīng)口途徑》進(jìn)行試驗。

（6）遺傳毒性試驗：

按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.3-2008 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》或YY/T 0127.10-2009 《口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第2單元：試驗方法 鼠傷寒沙門氏桿菌回復(fù)突變試驗（Ames試驗）》進(jìn)行試驗。

（九）產(chǎn)品的臨床要求

1. 若申報準(zhǔn)產(chǎn)注冊的義齒制作用合金產(chǎn)品，其主要化學(xué)成分和功能與已上市產(chǎn)品相同的，企業(yè)可以不提交臨床試驗資料，但應(yīng)提交與已上市同類產(chǎn)品（同類產(chǎn)品合法上市，其注冊證在有效期之內(nèi)）的對比說明，并得出與已上市的同類產(chǎn)品實質(zhì)性等同的結(jié)論，其內(nèi)容一般包括：

（1）產(chǎn)品的基本原理、臨床預(yù)期用途（如使用的目的、對象、方法、環(huán)境等）；

（2）產(chǎn)品的化學(xué)成分及質(zhì)量分?jǐn)?shù)、主要性能指標(biāo)（如維氏硬度，固相線和液相線溫度或熔點(diǎn)，機(jī)械性能，耐腐蝕性等）；

（3）產(chǎn)品使用方法、使用中的禁忌、警告內(nèi)容等。

注：已上市的同類產(chǎn)品是指經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門許可批準(zhǔn)的產(chǎn)品，并提交該產(chǎn)品的注冊證及注冊登記表所列相關(guān)信息。

2. 若申報準(zhǔn)產(chǎn)注冊的義齒制作用合金產(chǎn)品，其主要化學(xué)成分和功能在市場上沒有相同產(chǎn)品注冊上市的，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行臨床試驗，并應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》附件12的要求，同時可參考《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》?？紤]到義齒制作用合金在型式試驗中已根據(jù)YY/T 0268-2008附錄A中，表面接觸器械C類選擇試驗項目進(jìn)行了生物相容性試驗，因此臨床試驗應(yīng)主要考慮評價義齒制作用合金對義齒臨床性能的實現(xiàn)及影響。

2.1臨床試驗的目的

義齒制作用合金在進(jìn)行臨床試驗時，應(yīng)明確敘述其臨床試驗?zāi)康模_保試驗結(jié)果能夠被直接觀察。且檢測指標(biāo)應(yīng)客觀，且偏倚誤差最小，與義齒的臨床功能有直接聯(lián)系。

2.2臨床試驗的樣本量、受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 樣本量

應(yīng)給出總樣本量及樣本量的計算方法，同時應(yīng)列出每病種臨床試驗例數(shù)及其確定理由。在多中心臨床試驗中，每個臨床試驗機(jī)構(gòu)的最低和最高的受試者數(shù)量。

2.2.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)當(dāng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；原則上，對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)當(dāng)予剔除。臨床試驗中，所選擇的病例應(yīng)能代表并充分反映注冊單元的臨床使用范圍。同時，對受試者的描述包括并不只限于以下條目：

（1）姓名、性別、年齡等基本信息；

（2）藥物史、疾病史等的健康狀況潛在因素；

（3）肝功、腎功等生理生化檢查指標(biāo)；

（4）黏膜、咬合、牙體或牙列缺失缺損等口腔內(nèi)軟硬組織的情況；

（5）是否有不良咬合習(xí)慣、不良嗜好等；

（6）知情同意的相關(guān)信息。

2.3 臨床試驗的檢查項目

臨床試驗的檢查項目應(yīng)能充分體現(xiàn)義齒制作用合金用于義齒制作后，合金性能對義齒臨床指標(biāo)的影響。主要檢查項目包括并不只限于下列條目：

2.3.1固定義齒

（1）適合性：臨床檢查固定義齒金屬部分精度是否滿足臨床要求，包括邊緣密合、就位正常等。

（2）金瓷結(jié)合性能：臨床檢查固定義齒是否出現(xiàn)瓷層崩裂且裂隙延伸至金屬-陶瓷交界處，或大塊瓷層脫落的現(xiàn)象。

（3）色穩(wěn)定性：臨床檢查固定義齒的合金部分是否出現(xiàn)肉眼可見的色澤變化，如變暗、失去金屬光澤等。

（4）生物安全性：密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)，包括局部及全身性的過敏、炎癥等。

（5）牙體情況：檢查受試者的牙體情況是否正常，包括：牙體是否有變色，叩痛；牙周狀況（牙周袋、BOP等）；口腔粘膜狀況；X線片檢查等。

2.3.2活動義齒

（1）適合性：臨床檢查活動義齒金屬部分精度是否滿足臨床要求，包括適合性、就位及取戴是否正常等。

（2）力學(xué)性能：臨床檢查活動義齒金屬部分力學(xué)性能是否滿足臨床要求，包適彈性、剛度等。

（3）色穩(wěn)定性：臨床檢查活動義齒的合金部分是否出現(xiàn)肉眼可見的色澤變化，如變暗、失去金屬光澤等，同時應(yīng)檢查活動義齒的塑料基托及人工牙是否被金屬離子染色。

（4）生物安全性：密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)，包括局部及全身性的過敏、炎癥等。

（5）牙體情況：檢查受試者的牙體情況是否正常，包括牙體是否有變色、叩痛，牙周狀況（牙周袋、BOP等），口腔粘膜狀況，X線片檢查等。

2.4 臨床試驗的檢查時間點(diǎn)

臨床試驗應(yīng)檢測受試者試驗前（基線）、佩戴該金屬材料制作的義齒后第1、7、14、30、90、180天多個時間點(diǎn)進(jìn)行檢查。

2.5 臨床試驗的分組、數(shù)據(jù)制表及統(tǒng)計分析

2.5.1分組：考慮到義齒制作用合金臨床試驗的特殊性，可考慮不設(shè)對照組，采用單一試驗組，對受試者的情況進(jìn)行評價計分并進(jìn)行匯總。

2.5.2數(shù)據(jù)制表及統(tǒng)計分析：應(yīng)當(dāng)對所有受試者報告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表，包括未完成調(diào)查受試者資料的副本，將臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，記錄統(tǒng)計分析的方法及結(jié)果。應(yīng)當(dāng)根據(jù)試驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，并對所用的統(tǒng)計學(xué)方法，必須引用參考目錄或列出公式，并對任何變更進(jìn)行解釋。

2.6臨床試驗結(jié)束后，所出具的臨床試驗報告應(yīng)符合臨床試驗方案的要求，其中具體內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的相關(guān)規(guī)定。

2.6.1臨床試驗報告內(nèi)容應(yīng)與臨床試驗方案內(nèi)容保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號及所對應(yīng)的試驗病例數(shù)；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證與注意事項。

2.6.2臨床試驗報告中應(yīng)明確失訪例數(shù)及失訪原因。

2.6.3臨床試驗報告中需報告所有不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗用品的關(guān)系。對于所采取的措施及受試者的愈后需予以明確記錄說明。

2.6.4臨床試驗報告中應(yīng)明確臨床試驗結(jié)論。必要時要隨臨床報告同時提交用于統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)庫。

（十一）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未收到相關(guān)不良事件報告。

（十二）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識的編寫要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）》和YY/T 0466.1-2009 《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》的要求。同時應(yīng)注意以下要求：

1.產(chǎn)品名稱

1.1 產(chǎn)品名稱應(yīng)與本指導(dǎo)原則中“產(chǎn)品名稱要求”一節(jié)相一致；

1.2產(chǎn)品如有商品名稱，商品名稱的表述不能與本指導(dǎo)原則中“產(chǎn)品名稱要求”一節(jié)相沖突或相違背。

2.產(chǎn)品的性能、參數(shù)、技術(shù)指標(biāo)

產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)明規(guī)格型號和預(yù)期用途，同時應(yīng)標(biāo)注如下性能指標(biāo)及參數(shù)：

2.1產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)示金屬材料的組成成分：質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于0.1%的每種元素都應(yīng)聲明，質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于 1.0%的每種成分都應(yīng)注明其質(zhì)量分?jǐn)?shù)，精確至 0.1%；

2.2 標(biāo)示0.2%規(guī)定非比例延伸強(qiáng)度；

2.3 標(biāo)示斷裂延伸率；

2.4 標(biāo)示彈性模量；

2.5 標(biāo)示密度；

2.6 標(biāo)示產(chǎn)品具有抗晦暗的聲明，若適用；

2.7 標(biāo)示液相線和固相線溫度或熔點(diǎn)；

2.8 標(biāo)示線脹系數(shù)，如果產(chǎn)品用于制作金屬烤瓷修復(fù)體；

2.9 標(biāo)示推薦的鑄造溫度，如果產(chǎn)品作為鑄造合金或者金屬烤瓷合金；

2.10 標(biāo)示推薦的最高燒結(jié)溫度，如果產(chǎn)品用于制作金屬烤瓷修復(fù)體；

2.11標(biāo)示如果金屬材料用于制作金屬烤瓷修復(fù)體，應(yīng)說明加工條件，并提供與至少一種匹配（指定）的符合 ISO 9693 的陶瓷材料達(dá)到滿意結(jié)合的表面預(yù)備的說明。

3. 禁忌證：

禁忌證應(yīng)至少包括：對金屬元素過敏患者。

應(yīng)標(biāo)明注意事項以及其他需要警示或者提示的內(nèi)容。

3.1 產(chǎn)品禁忌證和注意事項應(yīng)與臨床試驗資料、專家評審意見或前次注冊核準(zhǔn)的內(nèi)容一致；

3.2 產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)示關(guān)于潛在副作用的詳細(xì)信息并標(biāo)注“本產(chǎn)品含鎳”，如果產(chǎn)品中的鎳含量超過 0.1 %（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）；

3.3 標(biāo)示操作說明；

3.4 標(biāo)示如果使用說明書中推薦軟化或硬化，應(yīng)提供熱處理說明；

3.5 標(biāo)示在研磨時預(yù)防粉塵吸入的建議；

3.6 說明書中不應(yīng)含有《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）中規(guī)定的不得標(biāo)明的內(nèi)容。

4.產(chǎn)品的運(yùn)輸、儲存

4.1 產(chǎn)品的運(yùn)輸和儲存條件應(yīng)與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的一致。

（十三）注冊單元的劃分原則

不同金屬組成、相同金屬組成不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍或不同功能的義齒制作用合金應(yīng)分別注冊。義齒制作用合金可根據(jù)產(chǎn)品的形狀、尺寸來區(qū)分型號規(guī)格。

（十四）同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實例

同一注冊單元內(nèi)，典型產(chǎn)品作為被檢測的產(chǎn)品，是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高。

例如：可選取產(chǎn)品工藝、結(jié)構(gòu)相對最復(fù)雜的形狀/尺寸的型號規(guī)格作為典型產(chǎn)品進(jìn)行型式檢測。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）關(guān)于產(chǎn)品名稱： 義齒制作用合金的命名應(yīng)至少包含產(chǎn)品的主要成分和功能，對于制作工藝、產(chǎn)品形態(tài)等不作強(qiáng)行規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)實際需要考慮是否需要規(guī)定。

（二）關(guān)于典型產(chǎn)品選?。旱湫彤a(chǎn)品應(yīng)是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，應(yīng)考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高的產(chǎn)品。應(yīng)選取典型產(chǎn)品進(jìn)行型式檢驗。

（三）關(guān)于產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成：應(yīng)聲明合金中含量大于0.1%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的所有成分，對含量大于1.0%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的所有成分，應(yīng)聲明每種成分并精確至0.1%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。

（四）關(guān)于產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)：主要技術(shù)性能指標(biāo)是否執(zhí)行了強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，是否引用了適用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)。

（五）關(guān)于產(chǎn)品的風(fēng)險分析：主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險控制措施使產(chǎn)品的風(fēng)險在合理可接受的水平之內(nèi)。

（六）關(guān)于產(chǎn)品的說明書：產(chǎn)品說明書是否符合《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》及相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。必須告知用戶的信息是否完整。

義齒制作用合金產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說明

一、指導(dǎo)原則編寫的原則

（一）本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范第二類義齒制作用合金產(chǎn)品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術(shù)審評。

（二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品機(jī)理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導(dǎo)原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號）

（四）《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)志管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）

（五）《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》（國家藥品監(jiān)督管理局令第31號）

（六） 關(guān)于印發(fā)《境內(nèi)第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械〔2005〕73號）

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導(dǎo)原則中部分具體內(nèi)容編寫的考慮

（一）關(guān)于產(chǎn)品命名和注冊單元劃分

決定產(chǎn)品性能的關(guān)鍵因素是合金的成分，且不同用途的合金產(chǎn)品對于性能的要求也截然不同。本指導(dǎo)原則要求產(chǎn)品命名需要明確標(biāo)示出合金的主要成分和功能，注冊單元也按照產(chǎn)品不同的形狀、尺寸來區(qū)分型號規(guī)格。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，許多新的成型工藝在義齒制作中得到了大量的應(yīng)用，并取得了良好的效果。因此，本指導(dǎo)原則在產(chǎn)品命名和注冊單元劃分上對工藝、產(chǎn)品形態(tài)不作具體的規(guī)定。

（二）關(guān)于義齒制作用合金參考標(biāo)準(zhǔn)引用

義齒制作用合金現(xiàn)行有效標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下4個：YY 0620-2008《牙科學(xué) 鑄造金合金》、YY 0626-2008 《貴金屬含量25%～75%的牙科鑄造合金》、GBT 17168-2008 《牙科鑄造貴金屬合金》、YY 0621-2008《牙科金屬-烤瓷修復(fù)體系》，這4個標(biāo)準(zhǔn)不包括對非貴金屬合金的要求，且各標(biāo)準(zhǔn)的性能指標(biāo)要求又不盡相同。

ISO22674-2006《Dentistry - Metallic materials for fixed and removable restorations and appliances》，此標(biāo)準(zhǔn)是取代了ISO1562：2004和ISO8891：1998（YY 0620-2008、YY 0626-2008、GB/T 17168-2008均是根據(jù)這兩個標(biāo)準(zhǔn)翻譯或修訂而得）之后的一個綜合版本，且要求更為嚴(yán)格，現(xiàn)已等同轉(zhuǎn)化為國家標(biāo)準(zhǔn)，尚處于報批階段。

故在制定本指導(dǎo)原則時，主要性能指標(biāo)和檢測項目仍依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)YY 0620-2008 《牙科學(xué) 鑄造金合金》、YY 0621-2008 《牙科金屬 烤瓷修復(fù)體系》、YY 0626-2008 《貴金屬含量25%～75%的牙科鑄造合金》、GB/T 17168-2008 《牙科鑄造貴金屬合金》中的要求，并參照YY 0621-2008《牙科金屬 烤瓷修復(fù)體系》標(biāo)準(zhǔn)，增加了貴金屬與非貴金屬成分含量的偏差的區(qū)分、線熱膨脹系數(shù)、金瓷結(jié)合強(qiáng)度檢測項目。

但對義齒制作用合金的分類、機(jī)械性能、硬度、密度、化學(xué)性能等要求，采納了ISO 22674：2006的規(guī)定。其中，對硬度的要求不再以類別區(qū)分，統(tǒng)一要求為“與標(biāo)示值偏差不大于±10%”；對密度的要求由“應(yīng)在標(biāo)示值的±0.5g/cm3”修改為“與標(biāo)示值偏差不大于±5%”。

對于烤瓷修復(fù)用合金，其金瓷結(jié)合性能須滿足YY 0621-2008《牙科金屬-烤瓷修復(fù)體系》。

另外，因為貴金屬合金本身性能比較穩(wěn)定，目前在臨床使用中也暫未收到相關(guān)不良事件報告，故暫不對貴金屬合金按照YY/T 0268-2008 《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗》提出檢測亞慢性（亞急性）全身毒性（經(jīng)口途徑）的要求。

同時，按照YY/T 0268-2008 《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗 》附錄A規(guī)定，對于“大于30天的持久接觸的表面接觸器械”要進(jìn)行亞慢性毒性試驗，可不進(jìn)行急性全身毒性試驗檢測。但考慮到GB/T 16886.11-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分：全身毒性試驗》的“5.1 總則”中指出：急性毒性試驗可作為亞急性/亞慢性和其他試驗確定劑量接觸方式的初試步驟，并且可提供物質(zhì)預(yù)期臨床接觸途徑毒性作用模式方面的信息。在本指導(dǎo)原則中，因為有貴金屬類義齒用合金可暫不進(jìn)行亞慢性毒性試驗的定論，故在沒有進(jìn)行亞慢性毒試驗的前提下，建議選擇“急性全身毒性試驗”作為對可能存在的風(fēng)險進(jìn)行監(jiān)控的目的。在GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》和《YY/T 0268-2008 《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗 》附錄A中都有指出：“表A.1是一個評定性程序的框架，不是一個核查清單?！惫蕦αx齒制作用合金提出檢測急性全身毒性的要求。

（三）義齒制作用合金作為生產(chǎn)定制式義齒的原材料，已有很長臨床使用歷史和很多臨床使用證據(jù)，臨床預(yù)期用途和作用機(jī)理是明確的。決定合金產(chǎn)品性能的關(guān)鍵因素是合金的成分和功能，通過強(qiáng)化合金物理化學(xué)性能檢測及生物相容性方面的評價，可以合理判斷合金的安全有效性。但考慮到合金雖然出廠時不直接作用于人體，但用于制作的定制式義齒成品注冊已不需要進(jìn)行臨床試驗，如果合金也不進(jìn)行臨床試驗，可能有潛在的安全風(fēng)險。因此，我們對義齒制作用合金的臨床資料提出如下要求：

1.若申報準(zhǔn)產(chǎn)注冊的義齒制作用合金產(chǎn)品，其主要化學(xué)成分和功能與已上市產(chǎn)品相同的，企業(yè)可以不提交臨床試驗資料，但應(yīng)提交與已上市同類產(chǎn)品（同類產(chǎn)品合法上市，其注冊證在有效期之內(nèi)）的對比說明。

2.若申報準(zhǔn)產(chǎn)注冊的義齒制作用合金產(chǎn)品，其主要化學(xué)成分和功能在市場上沒有相同產(chǎn)品注冊上市的，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行臨床試驗。

在臨床試驗檢查項目的確定上，本指導(dǎo)原則分別就固定義齒和活動義齒，列出了適合性、色穩(wěn)定性、生物安全性、力學(xué)性能和牙體情況等幾個主要的檢查指標(biāo)。所選評判項目是實際臨床工作中較常用且能表征義齒性能的幾個指標(biāo)，其中 “適合性”是義齒是否能滿足臨床使用的最為重要的條件之一。適合性是否滿足需要，與義齒制作用合金的理化性能密切相關(guān)：例如，在義齒的生產(chǎn)制作中的合金鑄造工序，合金經(jīng)加熱從固態(tài)轉(zhuǎn)換為液態(tài)后再從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，溫度從室溫加熱至900℃以上再下降至室溫。在這種劇烈變化的冶金過程中，合金的鑄造流動性、應(yīng)力的釋放、相位的變化等理化性能，均會對這一過程產(chǎn)生決定性的影響，最終將直接影響義齒的適合性，因此需要對其進(jìn)行檢測。為排除技師操作、制作工藝、包埋材料質(zhì)量等因素的影響，臨床檢測過程中所用定制式義齒，應(yīng)交由具有相應(yīng)資質(zhì)的定制式義齒生產(chǎn)企業(yè)制作完成。

本指導(dǎo)原則意在通過義齒的臨床性能，檢查制作義齒所用的合金能否滿足臨床要求，從而對合金的技術(shù)指標(biāo)進(jìn)行判斷。在臨床試驗分組方法的確認(rèn)上，由于定制式義齒作為定制式產(chǎn)品，其情況多變且復(fù)雜，每一例義齒均是獨(dú)一無二的，因此設(shè)置空白對照組的臨床試驗方法，不適用于義齒合金的臨床試驗。因此本指導(dǎo)原則未設(shè)計空白對照實驗組，而改為檢查各個檢查時間點(diǎn)所試驗合金各項指標(biāo)的通過率。在臨床試驗檢查時間點(diǎn)的制定上，本指導(dǎo)原則制定了義齒戴入后第1、7、14、30、90、180天多個時間點(diǎn)進(jìn)行檢查。這些時間點(diǎn)的選擇主要是根據(jù)目前已有的醫(yī)用類材料臨床試驗的檢測時間點(diǎn)確認(rèn)。

在審查操作中，應(yīng)排除因制作原因影響評判結(jié)果的情況。

四、指導(dǎo)原則編寫人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由四川省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊行政審批人員、四川省食品藥品安全監(jiān)測及評審認(rèn)證中心醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評人員、四川大學(xué)國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心研究人員、四川醫(yī)療器械生物材料和制品檢驗中心檢測專家、四川大學(xué)制造科學(xué)與工程學(xué)院技術(shù)人員、四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院臨床專家、四川省相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)代表組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實用。