附件：纖維蛋白單體測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2022年第35號(hào)）.doc

纖維蛋白單體測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)纖維蛋白單體測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)纖維蛋白單體測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

從方法學(xué)考慮，在本文中纖維蛋白單體測(cè)定試劑是指以免疫比濁法為基本原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)凝血分析儀，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對(duì)人體血漿樣本中纖維蛋白單體含量進(jìn)行體外定量分析的試劑。本指導(dǎo)原則不適用于單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)的纖維蛋白單體校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。對(duì)基于其他方法學(xué)或其他樣本類(lèi)型的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請(qǐng)人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和《體外診斷試劑分類(lèi)規(guī)則》，纖維蛋白單體測(cè)定試劑管理類(lèi)別為二類(lèi)，分類(lèi)代號(hào)為6840。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.申請(qǐng)表

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照填表要求填寫(xiě)。

2.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品的命名應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱(chēng)要求。

3.既往溝通記錄

在產(chǎn)品申報(bào)前，如果申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品以會(huì)議形式進(jìn)行了溝通，或者申報(bào)產(chǎn)品與既往注冊(cè)申報(bào)相關(guān)。應(yīng)提交相關(guān)溝通記錄。

4.主文檔授權(quán)信

如適用，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)主文檔引用的情況進(jìn)行說(shuō)明。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交由主文檔所有者或其備案代理機(jī)構(gòu)出具的授權(quán)申請(qǐng)人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中應(yīng)當(dāng)包括引用主文檔的申請(qǐng)人信息、產(chǎn)品名稱(chēng)、已備案的主文檔編號(hào)、授權(quán)引用的主文檔頁(yè)碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括技術(shù)原理、主要生產(chǎn)工藝、包裝描述、研發(fā)歷程、預(yù)期用途、預(yù)期使用環(huán)境、臨床適應(yīng)證、不良事件情況等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料和批準(zhǔn)證明文件格式要求（體外診斷試劑）》的相關(guān)要求。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

申請(qǐng)人應(yīng)參考YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》考慮產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制。

以下依據(jù)YY/T 0316的附錄E和附錄H從五個(gè)方面提示性列舉了試劑盒可能存在的危害因素，具體見(jiàn)下表：

表1 試劑盒可能存在的危害因素

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

對(duì)于包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在申報(bào)資料中的具體位置;對(duì)于未包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱(chēng)及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》、《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》、《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)技術(shù)要求的要求不得低于其相關(guān)要求。目前該產(chǎn)品可依據(jù)的國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有GB/T 26124《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》、YY/T 1255《免疫比濁法檢測(cè)試劑（盒）（透射法）》。

作為定量檢測(cè)試劑，纖維蛋白單體測(cè)定試劑的擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、空白限和或檢出限、線性區(qū)間、準(zhǔn)確度、重復(fù)性、批間差等。各性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)清晰明了且具可操作性。

如注冊(cè)單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)包括外觀、裝量（如適用）、水分含量（如適用）、準(zhǔn)確度、均勻性（瓶?jī)?nèi)均勻性、瓶間均勻性）、復(fù)溶穩(wěn)定性（如適用）、質(zhì)控品賦值、校準(zhǔn)品溯源性等。

4.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》及《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》規(guī)定要求的檢驗(yàn)報(bào)告?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：

（1）申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告。

（2）委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。

5.分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交對(duì)試劑進(jìn)行的所有分析性能評(píng)估的研究資料。分析性能評(píng)估時(shí)建議將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參照國(guó)內(nèi)外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品分析性能評(píng)估的文件進(jìn)行。

對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)估都應(yīng)包括具體研究方法、研究方法選擇的理由、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析、提供證據(jù)的總結(jié)以及證據(jù)充分性的論證或者此項(xiàng)研究不適用的說(shuō)明等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能評(píng)估的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、使用儀器、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來(lái)源等。

對(duì)于纖維蛋白單體測(cè)定試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

5.1樣本穩(wěn)定性

申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸、儲(chǔ)存等各個(gè)階段的條件，對(duì)樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的存儲(chǔ)條件、運(yùn)輸條件。

5.2校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

申請(qǐng)人應(yīng)明確檢測(cè)系統(tǒng)適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

企業(yè)的校準(zhǔn)品可溯源至國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品或參考品，也可自行建立溯源體系。

質(zhì)控品應(yīng)提交所有適用機(jī)型上進(jìn)行的賦值或驗(yàn)證試驗(yàn)資料。

5.3準(zhǔn)確度

按以下優(yōu)先順序選擇準(zhǔn)確度性能評(píng)估方法：

5.3.1相對(duì)偏差

用可用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的參考物質(zhì)/有證參考物質(zhì)或定值的企業(yè)參考品對(duì)試劑進(jìn)行測(cè)試，測(cè)定3次，分別計(jì)算每次相對(duì)偏差，如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別計(jì)算每次測(cè)試的相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合要求。

注：如果有已上市的參考物質(zhì)/有證參考物質(zhì)應(yīng)優(yōu)先使用。

5.3.2回收試驗(yàn)

將標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)或被測(cè)物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測(cè)。標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般前者體積不超過(guò)總體積的10%。

檢測(cè)至少三個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測(cè)量范圍的高、中、低濃度，其中一份回收樣品的濃度在醫(yī)學(xué)決定水平附近。每個(gè)濃度重復(fù)檢測(cè)（至少3～5重復(fù)），計(jì)算回收率。

5.3.3比對(duì)試驗(yàn)

參考《體外診斷試劑分析性能評(píng)估（準(zhǔn)確度—方法學(xué)比對(duì)）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》及CLSI的EP9《用患者樣本進(jìn)行方法比對(duì)及偏倚估：批準(zhǔn)指南》進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估。

方法：用不少于40個(gè)覆蓋檢測(cè)濃度范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，以生產(chǎn)企業(yè)指定的試劑作為比對(duì)方法，每份樣品按待測(cè)試劑及比對(duì)試劑的操作方法分別檢測(cè)。線性回歸計(jì)算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)（r）、斜率及偏差，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定要求。

5.3.4精密度

5.3.4.1重復(fù)性

測(cè)量精密度的評(píng)估應(yīng)至少包括兩個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個(gè)濃度都應(yīng)在試劑的測(cè)量區(qū)間內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用正常參考值附近和異常值樣本，樣本一般為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物，必要時(shí)可進(jìn)行稀釋、添加，也可采用基質(zhì)合理的質(zhì)控物（如含有人血漿的質(zhì)控品）。

測(cè)量精密度的評(píng)價(jià)方法可根據(jù)試劑特征或企業(yè)的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體試驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評(píng)估的文件進(jìn)行。

5.3.4.2批間差

用臨床樣本或基質(zhì)合理的質(zhì)控物分別測(cè)試3個(gè)不同批號(hào)的試劑,所得結(jié)果以批間相對(duì)極差（R）或變異系數(shù)表示。相對(duì)極差或變異系數(shù)應(yīng)符合企業(yè)聲稱(chēng)的要求。

5.3.5空白限、檢出限、定量限

申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估空白限、檢出限、定量限并提交研究資料。

空白限的建立應(yīng)考慮背景信號(hào)的影響，檢出限或定量限的建立應(yīng)考慮低濃度水平分析物樣本的標(biāo)準(zhǔn)差或總誤差。

5.3.6分析特異性

申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估干擾物質(zhì)并提交研究資料。

干擾物質(zhì)應(yīng)考慮常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報(bào)道的干擾物質(zhì)、原材料生產(chǎn)帶來(lái)的干擾等對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響（如膽紅素，血紅蛋白，脂類(lèi)物質(zhì)，藥物，抗凝劑等）。

資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。

5.3.7線性區(qū)間

申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估測(cè)量系統(tǒng)的線性區(qū)間并提交研究資料。

建立試劑線性區(qū)間所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似。在濃度梯度的選擇上，應(yīng)使用具有溯源性的具有濃度差的樣本，或經(jīng)上一級(jí)方法或臨床已注冊(cè)上市的試劑盒驗(yàn)證其測(cè)值真實(shí)性的樣本，樣本濃度應(yīng)適當(dāng)覆蓋其線性區(qū)間。

線性區(qū)間的評(píng)價(jià)可采用多項(xiàng)回歸分析以及線性檢驗(yàn)確認(rèn)等方式。樣本濃度應(yīng)覆蓋線性區(qū)間的上限、下限和醫(yī)學(xué)決定水平。

6.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。

（1）實(shí)時(shí)穩(wěn)定性

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。內(nèi)容包括詳細(xì)描述正確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）并明確有效期。

（2）使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用條件下的穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)包括所有適用組成部分的開(kāi)瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（適用于組分為凍干粉的情況）、機(jī)載穩(wěn)定性（適用于自動(dòng)化儀器）。

（3）運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等），同時(shí)說(shuō)明所用產(chǎn)品的包裝方式以及此前暴露的最差運(yùn)輸條件。

7.參考區(qū)間

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，明確采用樣本的來(lái)源與組成，并提交參考區(qū)間建立和驗(yàn)證的研究資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

若引用針對(duì)中國(guó)人群參考區(qū)間研究的相關(guān)指南，應(yīng)明確說(shuō)明出處，提交文獻(xiàn)資料并說(shuō)明引用依據(jù)，應(yīng)采用一定數(shù)量的臨床樣本對(duì)該參考區(qū)間進(jìn)行驗(yàn)證。參考區(qū)間研究結(jié)論應(yīng)與說(shuō)明書(shū)【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述保持一致。

8.其他資料

（1）產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

（2）證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類(lèi)子目錄的通知》和國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄的通告，纖維蛋白單體測(cè)定試劑為需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類(lèi)體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交臨床試驗(yàn)資料。

下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

臨床試驗(yàn)可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品（對(duì)比試劑）進(jìn)行比較研究，評(píng)價(jià)兩種方法檢測(cè)結(jié)果的一致性。對(duì)比試劑在預(yù)期用途、適用人群、檢測(cè)方法學(xué)、檢測(cè)性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有較好的可比性。

如申報(bào)產(chǎn)品在該類(lèi)產(chǎn)品現(xiàn)有的臨床預(yù)期用途下，有新的臨床預(yù)期用途，應(yīng)采用試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究，對(duì)產(chǎn)品新預(yù)期用途進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床參考標(biāo)準(zhǔn)是指現(xiàn)有條件下臨床上可獲得的能夠用來(lái)確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的最佳方法，通常來(lái)自臨床和實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)實(shí)踐，包括患者跟蹤隨訪等。

如申報(bào)產(chǎn)品性能優(yōu)于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可將試驗(yàn)體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)的比較研究和試驗(yàn)體外診斷試劑與境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品的比較研究相結(jié)合，對(duì)產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，從而支持申報(bào)產(chǎn)品所聲稱(chēng)的臨床性能。

2.受試者選擇及樣本收集

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)用體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測(cè)要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)等。

根據(jù)產(chǎn)品臨床驗(yàn)證的目的，應(yīng)入組彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的疑似人群。入組人群應(yīng)具有DIC的基礎(chǔ)疾病或臨床表現(xiàn)。引起DIC的主要基礎(chǔ)疾病包括嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、手術(shù)及外傷等。

DIC的主要臨床表現(xiàn)為，自發(fā)性、多部位出血（嚴(yán)重者可危及生命）;休克或微循環(huán)衰竭（休克不能用原發(fā)病解釋?zhuān)B固不易糾正，早期即出現(xiàn)腎、肺、腦等器官功能不全）;微血管栓塞（頑固性休克、呼吸衰竭、意識(shí)障礙、顱內(nèi)高壓、多器官功能衰竭）;微血管病性溶血（進(jìn)行性貧血、貧血程度與出血量不成比例，偶見(jiàn)皮膚、鞏膜黃染）等。具體可參考臨床相關(guān)診療指南及專(zhuān)家共識(shí)等。

臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本的采集建議和凝血檢測(cè)推薦的方法一致。

3.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量和要求

該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展。

臨床試驗(yàn)申辦者應(yīng)根據(jù)此產(chǎn)品的特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人群差異等因素選擇具有代表性的機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，包括受試人群的代表性、臨床條件（預(yù)期使用環(huán)境和使用者）的代表性等。

4.臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)

該類(lèi)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的陽(yáng)性/陰性符合率以及回歸分析的回歸系數(shù)、截距、相關(guān)系數(shù)、決定系數(shù)等。

5.臨床試驗(yàn)樣本量估算

適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜ＷC申報(bào)產(chǎn)品臨床性能得到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的必要條件。臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組受試者特征及分布符合預(yù)期適用人群。

6.統(tǒng)計(jì)分析

臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)與臨床試驗(yàn)?zāi)康囊恢?，如臨床試驗(yàn)?zāi)康臑轵?yàn)證申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的一致性。統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)以以下方式進(jìn)行：

6.1一般以2×2表的形式總結(jié)兩種檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算陽(yáng)性/陰性符合率及其置信區(qū)間。

6.2應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制散點(diǎn)圖，并進(jìn)行相關(guān)性分析。

6.3采用Bland-Altman法，計(jì)算一致性限度，評(píng)價(jià)兩種檢測(cè)結(jié)果的一致性。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi)。

6.4采用回歸分析對(duì)兩種檢測(cè)方法的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)等因素選擇適用的回歸分析方法，如Passing-Bablok回歸、Deming回歸和最小二乘回歸等。回歸分析應(yīng)重點(diǎn)觀察回歸方程的回歸系數(shù)和截距等指標(biāo)，計(jì)算回歸系數(shù)和截距的置信區(qū)間。亦可同時(shí)對(duì)相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。

6.5應(yīng)特別針對(duì)醫(yī)學(xué)決定水平附近的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

應(yīng)提交產(chǎn)品的標(biāo)簽樣稿，內(nèi)容應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求。

體外診斷試劑的注冊(cè)單元應(yīng)有統(tǒng)一的標(biāo)簽，包括產(chǎn)品通用名稱(chēng)、包裝規(guī)格、申請(qǐng)人名稱(chēng)、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號(hào)、注意事項(xiàng)、儲(chǔ)存條件及有效期等。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

在符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》的前提下，結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》的要求，以申報(bào)產(chǎn)品為基礎(chǔ)，以研究結(jié)果為依據(jù)，對(duì)纖維蛋白單體測(cè)定試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】

1.1試劑名稱(chēng)由三部分組成：被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：纖維蛋白單體測(cè)定試劑盒（免疫比濁法）。名稱(chēng)中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)定性/定量等內(nèi)容。

1.2英文名稱(chēng)（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，原則上不宜只寫(xiě)縮寫(xiě)。

2.【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致;

2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

2.3應(yīng)注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××mL。

3.【預(yù)期用途】

3.1第一段說(shuō)明試劑盒用于體外定量測(cè)定人體血漿樣本中纖維蛋白單體的含量。

3.2第二段應(yīng)強(qiáng)調(diào)臨床適應(yīng)證（可使用不同的描述方式），如：主要用于對(duì)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的輔助診斷。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

如：纖維蛋白單體測(cè)定采用光學(xué)法測(cè)定微粒懸濁液濁度的變化。該懸濁液由乳膠顆粒組成，該乳膠顆粒用特異性抗纖維蛋白單體克隆抗體共價(jià)包被，然后將懸濁液和待測(cè)纖維蛋白單體水平的待測(cè)血漿混合，通過(guò)抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致乳膠顆粒聚集，從而引起混合液濁度增加。濁度的增加通過(guò)吸光度增加反映出來(lái)，從而可以用光學(xué)法進(jìn)行測(cè)量。吸光度的增加反應(yīng)血漿中纖維蛋白單體水平。

5.【主要組成成分】

5.1說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱(chēng)信息，如果對(duì)于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明。對(duì)于多組分試劑盒，明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。

5.2如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)對(duì)主要組成成分及生物學(xué)來(lái)源進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明，校準(zhǔn)品需注明其定值及溯源性。溯源性應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)。

如：校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見(jiàn)瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至公司內(nèi)部工作校準(zhǔn)品。

質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，附單獨(dú)的靶值單。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫度、避光條件等。如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對(duì)復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對(duì)配制后的試劑的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

6.4對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

6.5注明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見(jiàn)標(biāo)簽）。

7.【適用機(jī)型】

說(shuō)明可適用的儀器及型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。

8.【樣本要求】

應(yīng)在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明：

8.1在樣本收集過(guò)程中的特別注意事項(xiàng)。

8.2為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。

8.3已知的干擾物。

8.4能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.2應(yīng)滿足的試驗(yàn)條件：如pH、溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.3校準(zhǔn)程序（如有）：應(yīng)說(shuō)明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.4質(zhì)量控制程序：應(yīng)說(shuō)明質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說(shuō)明。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說(shuō)明試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

說(shuō)明在何種情況下應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行重復(fù)測(cè)試，以及在重復(fù)測(cè)試時(shí)需要采取的樣本處理方式。強(qiáng)調(diào)當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超過(guò)線性區(qū)間時(shí)是否適用稀釋檢測(cè)的處理方式。如不適用，應(yīng)說(shuō)明。如適用，說(shuō)明最大稀釋倍數(shù)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

明確常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對(duì)特殊干擾物進(jìn)行說(shuō)明，如膽紅素，血紅蛋白，脂類(lèi)物質(zhì)，藥物，抗凝劑等，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

當(dāng)待測(cè)樣本存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等，對(duì)本方法有干擾，不建議使用。

試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測(cè)結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

與技術(shù)要求中主要性能指標(biāo)保持一致。

14.【注意事項(xiàng)】

14.1應(yīng)明確“本品僅用于體外診斷”。

14.2如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

說(shuō)明不同分析系統(tǒng)間的檢測(cè)結(jié)果可能存在的差異。

說(shuō)明對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.3說(shuō)明檢測(cè)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對(duì)結(jié)果造成的影響。

14.4說(shuō)明樣本處理后放置時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

14.5說(shuō)明質(zhì)控檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床檢測(cè)結(jié)果的重要性。

14.6其他需要說(shuō)明的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P(guān)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0466.1。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫(xiě)應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，代理人的名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫(xiě)明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

（六）質(zhì)量管理體系文件

質(zhì)量管理體系文件主要包括綜述、章節(jié)目錄、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測(cè)量、分析和改進(jìn)程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查信息等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》和《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)要求。

三、參考文獻(xiàn)

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[2]YY/T 0316,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[3]YY/T 1255, 免疫比濁法檢測(cè)試劑（盒）（透射法）[S].